La Sclerosi Tuberosa - definizione, epidemiologia, manifestazioni cliniche, diagnosi, manifestazioni neurologiche

Cenni storici

La sclerosi tuberosa è stata descritta per la prima volta intorno al 1880 a Parigi dal neurologo Bourneville nell’ambito di un reperto autoptico di una ragazza deceduta per uno stato di male epilettico caratterizzato da molte crisi nella parte destra del corpo.

Al reperto autoptico il neurologo francese trovò delle lesioni nella parte sinistra del cervello e in particolare delle “tuberosità” (da cui il nome attuale sclerosi tuberosa), nella circonvoluzione frontale, e la corteccia cerebrale aveva uno spessore maggiore rispetto al normale 1.

Fu proprio questo medico parigino il primo a mettere in relazione le alterazioni sclerotiche cerebrali con la malattia caratterizzata appunto da epilessia in una ragazza che aveva anche un grave ritardo mentale e un autismo. Egli trovò nel rene delle cisti, chimate oggi angiomiolipomi, e li mise in relazione con la malattia.

Da allora divenne sempre più conosciuta fino ad essere annoverata all’inizio del ‘900 come malattia neurocutanea, quindi con interessamento comune sia cerebrale che cutaneo1.

Definizione, epidemiologia, manifestazioni cliniche

La sclerosi tuberosa (TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX, TSC) è una malattia genetica multisistemica a trasmissione autosomica dominante con un’incidenza di 1:

6.000 e può essere dovuto alla mutazione dei geni TSC1 o TSC2. Il locus alterato per la TSC 1 è sul cromosoma 9 e codifica per la proteina amartina. Il locus più comunemente mutato si trova sul cromosoma 16 e codifica per la tuberina (TSC2) 2.

Queste  due proteine si legano,  formando  un complesso che inibisce il complesso mTOR, che rappresenta il regolatore chiave della sintesi proteica e di altri aspetti del metabolismo anabolico. Il sistema mTOR è capace di controllare le dimensioni cellulari, infatti molti dei tumori associati alla sclerosi tuberosa presentano anche cellule giganti, in particolar modo gli astrocitomi a cellule giganti del SNC e i rabdomiomi cardiaci 3.

Le linee guida di sorveglianza e di gestione e i criteri diagnostici per la sclerosi tuberosa sono stati rivisti nel 2012, e gli inibitori di mTOR sono ora raccomandati come opzioni di trattamento per astrocitomi subependimali a cellule giganti e per gli angiomiolipomi renali, due caratteristiche comuni della malattia 2.

Il trattamento dell’epilessia associata a sclerosi tuberosa rimane una sfida importante, con circa i 2/3 dei pazienti affetti da crisi resistenti al trattamento farmacologico . La sclerosi tuberosa è una malattia con manifestazioni cliniche età-dipendenti2. Nonostante, la maggior morbilità e la mortalità causata da sclerosi tuberosa sia associata a manifestazioni neurologiche e neuropsichiatriche, essa può interessare tutti gli organi, includendo la pelle, i reni, i polmoni, il fegato e gli occhi 1.

Diagnosi

Diagnosi precoce prenatale

Attraverso l’ecocardiografia, che permette una diagnosi in età prenatale, si può riscontrare tra le 21-22 settimane la prima manifestazione della malattia sotto forma di rabdomiomi. Successivamente, intorno alla  27°-28° settimana, possono identificarsi altre lesioni cerebrali, come tuberi corticali o noduli subependimali 4.

Criteri diagnostici

La diagnosi di TSC è possibile seguendo i seguenti criteri diagnostici, stabiliti da una Consensus Conference internazionale nel 2012:

Criteri diagnostici genetici

L'identificazione di una mutazione patogena TSC1 o TSC2  nel DNA dal tessuto normale è sufficiente a fare una diagnosi definitiva di sclerosi tuberosa.

Una mutazione patogena è definita come una mutazione che chiaramente inattiva la funzione delle proteine TSC1 o TSC2 (ad esempio, out-of-frame indel o nonsense mutazione), impedisce la sintesi proteica (ad esempio, grande delezione genomica) o è una mutazione missense. Si noti che dal 10 al 25% dei pazienti con TSC non si sono identificate mutazioni da test genetici convenzionali e un risultato normale non esclude la TSC, né ha alcun effetto sull'uso di criteri diagnostici clinici per la diagnosi di TSC. 5

Criteri diagnostici clinici

Diagnosi definitiva: 2 segni maggiori o un segno maggiore e due sehni minori.

Diagnosi possibile: 1 segno maggiore o 2 segni minori..5

Interessamento neurologico e neuropsichiatrico

Manifestazioni neurologiche:

I disordini neuropatologici della TSC includono displasie corticali (includendo i tuberi e le strie di migrazione della sostanza bianca), i noduli subependimali e gli astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA).

I tuberi rappresentano malformazioni focali dello sviluppo corticale e sono caratterizzati dalla perdita dell’architettura corticale esalaminare e dalla presenza di un numero eccessivo di astrociti, neuroni dismorfici e cellule giganti6.  Essi sono da tempo considerati  come la principale origine dei focolai epilettogeni  e sebbene ciò  possa ancora essere in parte vero, la corteccia perituberale ha dimostrato di avere un ruolo fondamentale nell'epilettogenesi7. I risultati ottenuti da modelli animali senza tuberi suggeriscono che l'alterazione della regolazione della mTOR possa essere sufficiente a causare epilettogenesi.

Sulla base dell'aspetto in risonanza magnetica, i tuberi sono stati classificati in diversi tipi, inclusi i tuberi cisti, che sono più frequenti nei pazienti con mutazione sul gene TSC2 rispetto a quelle con mutazioni TSC1 e più spesso associate a un fenotipo epilettico grave rispetto ad altri tipi di tuber 7.

I Noduli subependimali di solito sorgono lungo la parete del ventricolo laterale e del terzo ventricolo, si osservano nell’80% dei pazienti e sono asintomatici 8.

I noduli situati vicino al forame  di Monro che captano contrasto alla risonanza magnetica e sono più grandi di 5 mm di diametro sono ad alto rischio di trasformarsi in SEGA9. I SEGA sono presenti in almeno il 5-15% degli individui con sclerosi tuberosa e consistono tipicamente in tumori a crescita lenta composti di linee cellulari differenti, non sono puramente astrocitiche in natura11. La RM cerebrale è raccomandata ogni 1-3 anni in tutti gli individui con sclerosi tuberosa fino all'età di 25 anni per garantire la diagnosi precoce della crescita dei SEGA, dal momento che il rischio dei SEGA diminuisce notevolmente dopo questa età 3.

Epilessia

Il 72-85% degli individui con sclerosi tuberosa ha una storia di crisi epilettiche, le quali, in più dell'80% dei casi, si manifestano nei primi 3 anni di vita. L’epilessia precoce esordisce tipicamente con crisi focali o spasmi infantili 9.

Dal momento che la diagnosi presintomatica della sclerosi tuberosa è sempre più frequente, prenatalmente o nei primi periodi postnatali, spesso si effettua un monitoraggio clinico e elettroencefalografico (EEG)dei bambini affetti che  sono a rischio elevato di crisi epilettiche 2.

Disordini neuropsichiatrici

TAND è un termine generico usato per indicare la gamma di manifestazioni neuropsichiatriche (tuberous-sclerosis-associated neuropsychiatric disorders)13. Quasi tutti gli individui con sclerosi tuberosa presenteranno alcune di queste manifestazioni neuropsichiatriche durante la loro vita. A livello comportamentale sono stati segnalati aggressività, ansia, depressione, auto-lesionionismo e difficoltà nell’attenzione, nella socialità e nel sonno14. Sono comuni i disordini del neurosviluppo come il disturbo dello spettro autistico (40-50%) e il disordine di iperattività del deficit (30-50%).

La sclerosi tuberosa è uno dei disturbi genetici più fortemente associati all'autismo. L'ansia e i disturbi depressivi sono spesso identificati verso l’inizio dell’adolescenza e in età adulta. 15

Circa il 50% degli individui con TSC ha abilità intellettiva nella norma, mentre il resto ha diversi livelli di disabilità intellettiva. I dati epidemiologici suggeriscono una sovra- rappresentazione di grave e profonda disabilità intellettiva nella TSC 16.

Almeno il 30% dei bambini in età scolare con la sclerosi tuberosa sono a rischio di difficoltà accademiche per quanto riguarda la lettura, la scrittura, l'ortografia e la matematica, anche quando hanno abilità intellettiva nella norma 17.

Al livello neuropsicologico,  nella  TSC sono stati identificati una  serie  di deficit specifici, anche in soggetti senza disabilità cognitiva. Questi includono un deficit attentivo, deficit di memoria, in particolare nella memoria di richiamo; e deficit delle funzioni esecutive, in particolare nella flessibilità cognitiva e in complessi compiti spaziali di memoria18.

A livello psicosociale, cresce l'evidenza dell'effetto della TSC sull'autostima, sul funzionamento familiare, sullo stress dei genitori e sulle relazioni tra pari 19.

Di seguito ecco una tabella riassuntiva della TAND

Considerando la natura multisistema della sclerosi tuberosa, la gestione ottimale del disturbo ha bisogno di un approccio ben coordinato e multidisciplinare. Ogni individuo con sclerosi tuberosa avrà una combinazione unica di caratteristiche fisiche e neuropsichiatrici, le quali possono cambiare o emergere nel tempo. Per questo motivo è necessario un monitoraggio e una sorveglianza regolare per tutti gli individui affetti da questo disturbo, come raccomandato dall’“International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Panel” 19.

Il concetto di Disturbi del Neurosviluppo si riferisce a quei disturbi delle funzioni del cervello che influenzano le emozioni, il comportamento, le abilità di apprendimento, il controllo e la memoria. Si tratta di disturbi che sono considerati “neuroevolutivi” per la loro origine o che hanno conseguenze sul neurosviluppo quando emergono nel corso dell’infanzia.

Alla categoria dei disturbi neuroevolutivi pone grande attenzione il DSM-5, che include al suo interno, tra gli altri, disturbi di notevole impatto sullo sviluppo della persona, quali la Disabilità Intellettiva, l’ADHD, i disturbi della comunicazione e i Disturbi dello Spettro Autistico.