Definizione ed eziopatogenesi

L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) definisce un gruppo di malattie neuromuscolari degenerative, caratterizzate da debolezza muscolare e atrofia, entrambe progressive. Queste caratteristiche sono dovute alla degenerazione ed alla perdita di funzione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e, nei casi più severi, dei nuclei del tronco encefalico (o motori bulbari), per questo, la SMA, viene classificata come una delle “Malattie dei motoneuroni”. Per motoneurone si intende ogni cellula nervosa localizzata nel Sistema Nervoso Centrale che ha il compito di innervare il muscolo, ricevendo e trasmettendo in periferia gli impulsi motori.

La prima descrizione clinica di SMA risale al 1891 e si amplia, nel successivo secolo e tutt’ora, con dettagliate descrizioni cliniche e anatomiche e la suddivisione nelle sue diverse forme.

Circa il 95% delle Atrofie Muscolari Spinali è causato da delezioni omozigoti all’interno del gene SMN1 (5q12.2-q13.3), che codifica per la proteina SMN (Survival Motor Neuron), proteina presente nel nucleo del citoplasma. Il locus genetico è stato mappato sul cromosoma nel 1990 ed è stato, successivamente, identificato un secondo gene, SMN2 (5q13.2) che contribuisce a produrre il 10% della proteina SMN. Il ruolo di questo secondo gene è quello di dare origine a fenotipi differenti, correlando inversamente la gravità del quadro clinico con le copie presenti del gene SMN2.

La malattia si trasmette con carattere autosomico recessivo (cioè il malato possiede entrambe le coppie del gene difettoso); ciò deriva dall’incrocio di due genitori portatori sani della patologia (che non manifestano la malattia). Circa il 2% dei casi è dovuto a mutazioni de novo.(5)

La diagnosi si basa prevalentemente sui segni clinici della malattia e può essere confermata tramite indagini genetiche. Risultano utili ma meno frequenti anche l’elettromiografia e la biopsia muscolare.

Da un punto di vista clinico generale, che verrà più precisamente trattato nel paragrafo successivo con focus sui diversi fenotipi, è possibile osservare una debolezza muscolare di solito simmetrica, che interessa maggiormente gli arti inferiori piuttosto che gli arti superiori ed è maggiormente rappresentata a livello prossimale piuttosto che distale.

Il deficit muscolare si ripercuote, inoltre, sulla respirazione e sulla capacità di alimentarsi. Necessari quindi, con il passare del tempo e il decalare delle competenze, strumenti capaci di favorire l’emissione di secrezioni e la loro rimozione (es. macchina della tosse, sondino di aspirazione) e che permettano l’alimentazione corretta (sondino naso-gastrico, PEG-Gastrostomia Endoscopica Percutanea) evitando così il rischio di soffocamento o ricorrenti acutizzazioni respiratorie (polmonite ab ingestis).

Classificazione, storia naturale ed epidemiologia

La SMA è la patologia autosomica recessiva che porta alla morte, più comune, seconda solo alla Fibrosi Cistica, con un’incidenza stimata di 1/6.000-1/10.000 nati vivi con una frequenza del portatore pari a 1/40-1/60.(6)

La SMA è clinicamente classificata in tre fenotipi principali (a cui se ne possono aggiungere due ulteriori), sulla base dell’età di esordio e sulle funzioni motorie che il paziente è in grado di raggiungere.(7)

SMA di tipo 1

La SMA di tipo 1 (Werdnig-Hoffmann disease) è il tipo più severo di questa patologia. Sono i così detti “Non Sitters” perché non raggiungono nel corso della loro vita la posizione seduta senza sostegno. Ha esordio durante i primi sei mesi di vita e generalmente non sopravvivono oltre i due anni. La principale causa di morte in questa tipologia è l’insufficienza respiratoria.

Da un punto di vista clinico il quadro presenta una severa ipotonia, simmetrica ed omogenea, ipostenia e spesso non è presente il controllo del capo. L’ipostenia è più spesso rappresentata prossimalmente che distalmente. I riflessi osteo-tendinei (ROT) sono assenti ma la sensibilità è conservata.

L’interessamento dei motoneuroni bulbari offre spesso la presenza di fascicolazioni linguali, impoverimento della suzione e della deglutizione con un conseguente accrescimento delle difficoltà nell’alimentazione.

Il diaframma viene risparmiato dalla degenerazione patologica e il suo lavoro, associato al lavoro dei muscoli intercostali, che sono anch’essi deboli, crea il classico pattern di respiro osservabile detto “respiro paradosso” con la presenza di un torace “a campana”.

Nell’osservazione del bambino con SMA 1 è riconoscibile una motricità povera, specialmente la motricità antigravitaria, il bambino tende a rimanere nella posizione in cui è stato posto, senza tentativi di rotolone o passaggio alla posizione di decubito laterale.

Così come viene risparmiato il diaframma vengono anche risparmiati la muscolatura del viso e le funzioni cognitive.

Chiaramente, la SMA di tipo 1 al suo interno ha una grande variabilità di fenotipi, tanto da poter classificare il paziente con un punteggio che varia da 1.1 (gravità maggiore) a 1.9 (gravità minore, molto simile alla SMA di tipo 2). In questa grande variabilità possiamo passare da pazienti che presentano i primi sintomi già alla nascita e non presenteranno mai il controllo del capo a pazienti che presentano la debolezza dopo il periodo neonatale e sono successivamente in grado di raggiungere la posizione seduta con supporto del tronco.

SMA di tipo 2

I bambini con SMA di tipo 2 (Byers-Banker disease) sono gli appartenenti alla categoria dei “Sitters”, ovvero, coloro che sono in grado di raggiungere la posizione seduta, che di solito, si presenta come l’abilità motoria più alta che possono raggiungere. Alla nascita non è presente alcun disturbo e l’esordio della patologia si presenta tra i 7 ed i 18 mesi, maggiormente tramite il ritardo delle acquisizioni motorie ed ipostenia. Si stima una sopravvivenza oltre i due anni di età.

All’osservazione, i pazienti con SMA di tipo 2 si presentano capaci di mantenere la posizione seduta, ma solo i più abili riescono a raggiungerla autonomamente; nono stante ciò, non sono in grado di strisciare, rotolare e gattonare.

Sono presenti fascicolazioni linguali nel 70% dei casi e a questi si aggiungono anche tremori fini a livello degli arti superiori, specialmente a livello distale (mani).

Anche in questo caso, come nella SMA di tipo 1, i ROT sono assenti o in alcuni casi ridotti.

La problematica respiratoria è meno incisiva ma comunque importante. In questi casi alle problematiche respiratorie si aggiungono quelle di carattere ortopedico come contratture articolari e cifoscoliosi. Minore anche l’aspetto delle difficoltà di suzione e deglutizione.

Come nella SMA di tipo 1, la muscolatura facciale e le abilità cognitive sono risparmiate, fatta eccezione per alcuni casi in cui è presente una minima debolezza dei muscoli masticatori che non garantisce una buona alimentazione.

L’eterogeneità è presente anche nella SMA di tipo 2, partendo da dei pazienti con muscoli del tronco deboli che necessitano di aiuto nel passaggio alla posizione seduta e sviluppano più facilmente cifoscoliosi (SMA 2.1), arrivando a bambini che sono in grado di sostenere del peso sugli arti inferiori e quindi possono mantenere la stazione eretta con l’aiuto di un tutore coscia-gamba-piede e appoggio frontale.

SMA di tipo 3

La SMA di tipo 3 (Kugelberg-Welander disease) include un gruppo a grande eterogeneità con pazienti che hanno in comune la capacità di raggiungere tutte le maggiori tappe motorie, fino alla capacità di deambulare autonomamente, per questo sono anche detti “Walkers”. Nonostante ciò, durante l’infanzia, sviluppano una moderata debolezza muscolare a livello prossimale, con una prevalenza di ipostenia a livello del cingolo pelvico. I tremori delle mani sono presenti anche in questo caso, mentre i ROT sono normali o ridotti. La sopravvivenza è ridotta ma i pazienti raggiungono l’età adulta. Proprio in questa fascia di età è possibile la perdita della deambulazione, soprattutto se l’esordio della patologia è stato precoce (< 3 anni). I pazienti che perdono la questa capacità vanno spesso incontro alle problematiche ortopediche della SMA 2, come scoliosi o iperlordosi ed in aggiunta, possono comparire obesità e osteoporosi dovuti alla ridotta mobilità.

Anche in questa tipologia di SMA si presentano casi diversi, partendo dalla SMA 3.1 in cui il bambino è in grado di stare in piedi senza supporto ma risulta instabile, arrivando alla SMA 3.9 in cui il bambino passa dalla posizione seduta alla stazione eretta e oltre mantenere la posizione eretta, deambula e percorre alcuni scalini.

Tabella 4-Classificazione clinica SMA

LE NUOVE TERAPIE

Il bisogno terapeutico per una patologia come la SMA, malattia rara e degenerativa è sicuramente altissimo, considerando che fino al 30 maggio 2017(8), data in cui è stato messo in commercio il nuovo farmaco con principio attivo Nusinersen, non vi erano altre scelte terapeutiche in grado di rallentare bloccare o cambiare il decorso della malattia.(3)

Terapie attuali e studi clinici in corso

A seguito della recente approvazione di Nusinersen si è aperto un grande spiraglio di luce rispetto alle terapie per la SMA.

Attualmente, esistono diversi studi volti a trovare un farmaco che modifichi l’andamento della patologia, rallentandone o stoppandone il decorso. Tra questi troviamo due grandi categorie di studi: studi basati su terapie geniche SMN-dipendenti e studi di trattamenti mirati su fattori indipendenti dal SMN.

Terapia genica SMN-dipendente

All’interno di questa categoria troviamo due sottogruppi di terapie differenti. La prima, al cui interno troviamo anche Nusinersen, è la classe dei “modulatori di SMN”. All’interno di questa, oltre alla presenza di Nusinersen (di cui si parlerà più specificamente nel successivo paragrafo), troviamo le cosiddette “small molecules” create per modulare lo splicing genico della proteina SMN2.

Il vantaggio maggiore di questo farmaco è l’assunzione per via orale, a differenza di Nusinersen che richiede una procedura più invasiva, con la possibilità che le piccole molecole vadano in distribuzione sistemica e non si limitino al motoneurone. D’altro canto, esiste lo svantaggio di maggiori effetti avversi. Per tale motivo sono stati svolti due studi per provare la sicurezza, la tollerabilità, ecc.

Uno di questi studi partito nel 2016, in particolare su pazienti affetti da SMA, è attualmente ancora in corso.

All’interno sempre della categoria di terapia genica SMN-dipendente, troviamo una seconda classe di studi basati su “SMN1 gene replacement”.

Per svolgere il “gene replacement” vengono utilizzati vettori virali adeno-associati che, come nel caso precedente, hanno il vantaggio di una somministrazione semplice. Con una sola somministrazione intravenosa possono dare origine ad una espressione della proteina SMN1 a livello sistemico. Uno studio a riguardo, ha dimostrato che i livelli di proteina SMN1 si alzano in alcuni casi ma tornano ai valori precedenti dopo la cura con corticosteroidi. Dal punto di vista motorio invece, i miglioramenti sono evidenti grazie all’utilizzo della scala di valutazione CHOP INTEND. I miglioramenti funzionali nei pazienti sono continuati anche dopo i due anni di trial ma attualmente i risultati dello studio, successivi ai due anni, sono ancora da attendere.

Studi di trattamenti mirati su fattori SMN-indipendenti

Questo tipo di studi è dedicato in particolare ai pazienti esclusi dalle terapie SMN-dipendenti ma vengono anche pensati come terapie in aggiunta alle terapie geniche. Tra queste troviamo: le terapie neuroprotettive e le terapie di potenziamento muscolare.

La terapia neuroprotettiva si basa sull’utilizzo di olesoxime, un nuovo composto simile al colesterolo. In un trial svolto tra il 2010 ed il 2013 si è osservato che il farmaco in studio potesse mantenere nei soggetti sottoposti allo studio le funzioni motorie per un periodo di 24 mesi (periodo dello studio). La misura dell’esito primario è stata la variazione, dal basale al mese 24, della scala di valutazione motoria “Motor Function Measure”. La variazione è stata di 0,18 punti per olesoxime e -1,28 per il placebo. Inoltre, il farmaco è sembrato essere sicuro e con effetti avversi simili al placebo.(9)

Attualmente il farmaco è coinvolto in un ulteriore studio che ne dimostri la sicurezza e l’efficacia in un periodo superiore ai cinque anni.

In ultimo, tra i trattamenti SMN-indipendenti, troviamo la terapia di potenziamento muscolare. Questa terapia si basa su un farmaco, attivatore della troponina (complesso proteico di tre proteine), proteina necessaria a legare il calcio alla muscolatura scheletrica striata durante la contrazione muscolare. Riguardo questo farmaco, un primo studio ne ha dimostrato la sicurezza; un secondo studio ha esaminato gli effetti su pazienti con SMA di tipo 2-3-4 tramite le loro performance funzionali per otto settimane. Ancora in corso due nuovi trial.(10)

Nusinersen: cos’è e qual è il suo meccanismo d’azione

Nusinersen è attualmente l’unica terapia farmacologica approvata per la cura della SMA. È stato approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) il 23 Dicembre 2016, a seguito di dieci anni di studi, a partire dal 2006. Successivamente in Europa, Nusinersen è stato approvato dall’EMA (European Medicines Agency) il 1 Giugno 2017 e da allora è stato commercializzato.(11)

Nusinersen è utilizzato per pazienti pediatrici e adulti. È un oligonucleotide antisenso (ASO). Gli ASO sono brevi catene di acidi nucleici sintetici designate, in questo caso, per aumentare l’espressione della proteina SMN2 nei pazienti affetti da SMA.(12)

“Gli ASO possono essere progettati per legarsi a specifiche sequenze dell’RNA messaggero che influenzano il processo di “splicing” determinando l’inclusione o l’esclusione di un esone specifico nell’RNA messaggero e una conseguente alterazione dei livelli di espressione della proteina target. In un paziente affetto da SMA, Nusinersen può modificare il segnale di “splicing alternativo” nel pre-RNA messaggero SMN2, aumentando quindi l’inclusione dell’esone 7 e i livelli di espressione di proteina SMN funzionale.”(3)

Viene somministrato tramite un’iniezione intratecale direttamente nel liquido cerebrospinale, in modo tale che il farmaco raggiunga i motoneuroni. Nonostante l’invasività di tale procedura, il farmaco si dimostra ben tollerato e gli avventi avversi più frequenti risultano infezioni respiratorie e costipazione.

Il trattamento con Nusinersen è un trattamento che deve iniziare il prima possibile dalla diagnosi (per questo anche l’importanza della diagnosi precoce) con dosi al giorno 0, 14, 28, 63 e con continue dosi di mantenimento ogni 4 mesi. Non vi è un momento prestabilito di stop alla terapia ma questa continua fino a quando, secondo parere medico, vi è beneficio per il paziente.(3)

Gli studi su Nusinersen, però, non sono ancora abbastanza per colmare alcune lacune tutt’oggi presenti, ad esempio, quelle presenti sul trattamento nella SMA di tipo 0 (esordio neonatale), su cui gli studi non si sono sviluppati per la gravità dei sintomi e per il rifiuto a inserire i pazienti in uno studio da parte dei caregivers; altra problematica, riguarda la somministrazione del farmaco nei pazienti con fusione spinale. Un solo studio ha dimostrato la sicurezza nello svolgere l’iniezione con il supporto della Tomografia Computerizzata a fascio conico, ma queste sono state possibili solo in un numero limitato di pazienti e per le prime 15 iniezioni.(12)

Gli studi su Nusinersen quindi, non si sono fermati ma continuano per garantire a più pazienti affetti da SMA di poter essere inseriti nelle procedure terapeutiche con la maggior sicurezza possibile.