La Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS)
Cenni storici
Negli ultimi decenni è stata dedicata una grande attenzione alla sindrome da ipermobilità articolare, nota anche come Sindrome di Ehlers Danlos.
La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) comprende un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di patologie ereditarie del tessuto connettivo con interessamento a livello dei tessuti molli e conseguenti alterazioni di: cute, articolazioni e apparato cardiovascolare. Infatti l’iperelasticità cutanea, l’ipermobilità articolare e la fragilità di vasi ed organi interni costituiscono la triade clinica più rappresentativa delle EDS (Callewaert e coll., 2008). A fronte di questa consolidata definizione, la EDS presenta spesso nelle forme più gravi (come nella vascolare) un coinvolgimento sistemico ben più esteso che si associa a gravi disabilità multiorgano con conseguente rischio di complicanze cardiovascolari che necessitano di un trattamento chirurgico e che possono portare a morte. Le limitate conoscenze dei meccanismi fisiopatologici sottostanti le varie componenti fenotipiche rendono ragione delle difficoltà nell’inquadramento e quindi nel trattamento, incontrate dal personale sanitario nei confronti di questo gruppo di patologie ereditarie.
La sindrome esordisce a tutte le età e s’identifica con più difficoltà nei bambini piccoli a causa della maggiore lassità articolare.
La sindrome viene diagnosticata a tutte le età e s’identifica con più difficoltà nei bambini piccoli a causa della fisiologica lassità articolare. Nonostante sia presente un'ampia variabilità clinica, il sintomo principale è l'iperlassità di tutte le articolazioni: sono comuni sublussazioni e lussazioni, che insorgono spontaneamente o a seguito di piccoli traumi. L'iperlassità è più marcata nei pazienti più giovani ed in particolare nelle femmine. Inoltre i pazienti possono presentare cute morbida o lievemente iperestensibile, con tendenza alle ecchimosi e disturbi emorragici. È comune l'interessamento gastrointestinale con disturbi funzionali dell'intestino mentre si osserva di rado ipomobilità esofagea, reflusso gastroesofageo e gastrite.
Le complicazioni includono spesso dolore cronico da attività fisica, affaticamento, disturbi del sonno, osteoartrosi e osteoporosi precoce, sintomi cardiovascolari (dolore al torace, palpitazioni, instabilità posturale). In molti casi, uno o entrambi i genitori dei pazienti mostrano un certo grado di lassità articolare, tendenza alle ecchimosi, cute morbida e alcuni di questi sintomi di rado segregano nella famiglia del paziente.
Classificazione e tipi di sed
Secondo la più recente classificazione di Villefranche le forme più comuni di EDS sono:
- Classica (ex I e II)
- Ipermobile (ex III)
- Vascolare (ex IV)
- Cifoscoliotica (ex VI)
- Artrocalasia (ex VII a, VII b)
- Dermatosparassi (ex VII c)
Nonostante per necessità cliniche si faccia riferimento alla classificazione sopracitata, la sindrome ha peculiarità particolarmente eterogenee e, non solo ciascun tipo, ma anche ciascun paziente, rappresenta spesso una patologia a sé stante per espressività, tipologia e gravità dei sintomi. Le forme più comuni sono la classica e l'ipermobile, mentre la forma vascolare è sicuramente una delle più gravi. La differenziazione tra le forme non è sempre netta e definita, infatti possono essere presenti sintomi sovrapposti tra le varie forme.
Tipo Classico
Il tipo classico (che comprende le EDS tipo I e II) è caratterizzato dai seguenti criteri di diagnosi:
- Iperestensibilità della cute, che appare vellutata, traslucida e sottile
- Cicatrici cutanee atrofiche da fragilità del tessuto (definite a "carta di sigaretta")
- Iperlassità articolare con conseguente ipermobilità articolare fino ad arrivare ad instabilità e lussazioni delle articolazioni.
- Sintomi minori:
- Tumori molluscoidi
- Sferoidi sottocutanei
- Sublussazioni articolari
- Ipotonia muscolare
- Positività dell'anamnesi familiare
- Ecchimosi sottocutanea spontanea o conseguente a traumi minimi
La prevalenza del tipo classico è stimata in un 1 soggetto ogni 30.000. Nella maggior parte dei casi, la trasmissione è autosomica dominante. Nel 35% dei casi circa, sono state evidenziate anomalie nella sintesi del collagene tipo V, nel collagene fibrillare minore, costituito dall'associazione delle due catene alfa-1 (V) e di una catena alfa-2 (V) e, di fatto, sono state identificate mutazioni nei geni COL5A1 e COL5A2, che codificano per queste due catene. In questi soggetti, la diagnosi clinica può essere confermata dagli studi molecolari, che analizzano la secrezione del collagene V sui fibroblasti ottenuti dalla biopsia cutanea; tuttavia si tratta di studi lunghi e difficili a causa delle dimensioni dei geni. In alcuni rari casi, la trasmissione è autosomica recessiva e si associa a mutazioni nel gene tenascina-X. La tenascina-X è una glicoproteina della matrice extracellulare espressa nel tessuto connettivo, codificata dal gene TNXB (6p21.3). Si stanno studiando altri geni candidati. La terapia è sintomatica (antalgici, fisioterapia). Può essere indicato un trattamento psicosociale.
Tipo Ipermobile
La sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile (HT-EDS o EDS III) è assieme alla forma classica la più frequente. È caratterizzata da:
- Iperlassità articolare
- Lieve iperestensibilità cutanea
- Fragilità dei tessuti
- Sintomi extra-muscolo-scheletrici.
La prevalenza esatta e l'incidenza annuale non sono note, ma si stima che la prevalenza aggiri attorno a 1/5.000-20.000 e potrebbe essere sottovalutata a causa della variabilità clinica. La maggior parte dei pazienti affetti da questa forma è di sesso femminile. Nonostante sia presente un'ampia variabilità clinica, il sintomo principale è l'iperlassità di tutte le articolazioni, con conseguente predisposizione a sublussazioni e lussazioni, che insorgono spontaneamente o a seguito di traumi minori. L'iperlassità è più marcata nei pazienti più giovani e nelle femmine. I pazienti possono presentare cute morbida o lievemente iperestensibile, con tendenza alle ecchimosi e disturbi emorragici. È comune l'interessamento gastrointestinale con disturbi funzionali dell'intestino; di rado si osserva ipomobilità esofagea, reflusso gastroesofageo e gastrite. Talora si osserva anche la presenza di disturbi cardiaci quale il prolasso della valvola mitralica. Le complicazioni includono spesso dolore cronico da attività fisica, affaticamento, disturbi del sonno, osteoartrosi e osteoporosi precoce, sintomi cardiovascolari (dolore al torace, palpitazioni, instabilità posturale). In molti casi, uno o entrambi i genitori dei pazienti mostrano un certo grado di lassità articolare, tendenza alle ecchimosi, cute morbida e alcuni di questi sintomi di rado segregano nella famiglia del paziente. Il meccanismo patogenetico non è noto. In alcuni pazienti, è stata descritta l'aploinsufficienza (insufficiente quantità di prodotto genetico causato da una mutazione) della Tenascina X, una glicoproteina espressa nel tessuto connettivo, codificata dal gene TNXB (6p21.3), che risulta mutato anche nei rari casi di EDS classica autosomica recessiva.
La diagnosi si basa sui principali criteri diagnostici e sui segni minori (segni clinici e storia familiare), secondo la classificazione di Villefranche. I criteri diagnostici maggiori sono:
- Iperlassità articolare (sintomo clinicamente più rilevante)
- Cute morbida o iperestensibile e l'assenza di una significativa fragilità della cute e dei tessuti molli.
I criteri diagnostici complementari sono:
- Storia familiare positiva
- Instabilità articolare ricorrente
- Tendenza alle ecchimosi
- Scarso trofismo muscolare
Tuttavia, la classificazione di Villefranche non considera i sintomi extra -muscolo- scheletrici (dolore cronico ed affaticabilità) ed i criteri di valutazione attualmente disponibili (punteggio di Beighton) si sono dimostrati molto variabili tra i diversi valutatori a causa anche dell’ampia variabilità fenotipica.
La principale diagnosi differenziale si pone con gli altri tipi di EDS, in particolare con significative anomalie del tessuto connettivo. Non è ancora stato chiarito se la sindrome da ipermobilità articolare benigna (BJHS) sia un disturbo distinto dalla HT-EDS o faccia parte dello stesso continuum clinico. Se non è nota la mutazione patogenetica, non è possibile la diagnosi prenatale. La trasmissione è autosomica dominante. Si deve sospettare la presenza di una mutazione de novo, se i genitori del paziente non presentano i segni della EDS. Non è noto se la penetranza sia completa, anche se l'espressività è molto variabile. In alcuni casi, la trasmissione è autosomica recessiva. Non è disponibile un trattamento specifico. I trattamenti individualizzati sintomatici e di supporto comprendono la riabilitazione, i dispositivi di ausilio, gli antidolorifici e la terapia per il controllo dei sintomi extra-articolari. Gli interventi chirurgici devono essere considerati con cautela. Non è aumentato il rischio di mortalità precoce, anche se l'elevata morbilità da iperlassità articolare, il dolore cronico e acuto e i sintomi extra-muscolo- scheletrici compromettono notevolmente la qualità della vita dei pazienti.
Tipo Vascolare
I principali sintomi sono: Rottura spontanea o eccessiva fragilità delle pareti dei vasi sanguigni (arterie) che risultano ben visibili attraverso la cute traslucida. Facilità di insorgenza di ematomi, anche per minimi traumi. Cute sottile ed iperestensibile. Ipermobilità articolare (solitamente lieve) e volto caratteristico. Esoftalmo. Possibile rottura di organi interni o particolarmente irrorati (es: utero). Pneumotoraci spontanei. E' la forma più grave poichè la rottura spontanea di un'arteria o di un organo interno può causare il decesso del paziente in seguito ad emorragia. Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico dominante ed è dovuta ad un difetto nel gene COL3A1.
Tipo Cifoscoliotico
I principali sintomi sono: Grave scoliosi congenita progressiva. Fragilità della sclera oculare. Lassità delle articolazioni. Ipotonia muscolare. Perdita della capacità di deambulazione. Lividi. Fragilità tissutale. Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico recessivo ed è dovuta ad un deficit dell'enzima lisil-ossidasi, coinvolto nelle modifiche post-traduzionali della lisina, nelle procatene alfa del collagene.
Tipo Artrocalasia
I principali sintomi sono: Grave lassità delle articolazioni. Lussazioni frequenti. Ipotonia muscolare. Scoliosi. Bassa statura. Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico dominante ed è dovuta ad un difetto nel gene COL1A1, COL1A2.
Tipo Dermatosparassi
I principali sintomi sono: Grave fragilità cutanea. Cute iperestensibile. Facile formazione di ecchimosi e lividi. Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico recessivo ed è dovuta ala mancanza del procollagene 1 N-peptidase.
Diagnosi
La diagnosi è affidata soprattutto alla clinica: all'individuazione della sintomatologia ed all'anamnesi familiare. Può essere di aiuto una diagnosi biochimica, effettuata tramite una biopsia cutanea e basata sull'analisi elettroforetica del collagene prodotto dalla coltura dei fibroblasti.
Una diagnosi tempestiva è fondamentale soprattutto per il tipo vascolare. Tuttavia la diagnosi non è sempre facile ed immediata poichè alcuni sintomi sono comuni anche ad altre patologie e non sono esclusivi dell'EDS. Nel caso in cui si sospetti la presenza di una delle forme di sindrome di Ehlers-Danlos, la diagnosi clinica può essere confermata dall'analisi dei geni (test genetico) di cui si conosce il coinvolgimento nelle diverse forme della patologia. Non tutti i geni alla base delle sindromi di Ehlers-Danlos sono stati ancora identificati. In particolare nel 50% dei casi di sindrome di Ehlers-Danlos di tipo classico il gene alterato è sconosciuto.
Nella sindrome di Ehlers-Danlos di tipo ipermobile non si conosce il gene alterato, anche se la ricerca è in corso in tutto il mondo allo scopo di comprendere la base genetica di questa patologia. Il test genetico si effettua quindi per i pazienti con le manifestazioni cliniche di una delle forme di sindromi di Ehlers- Danlos, che sono riconosciute da diversi specialisti presenti sul territorio, all'attenzione dei quali solitamente arrivano i pazienti affetti da queste patologie: dermatologi, pediatri, genetisti medici, chirurgi vascolari ecc.
I bambini con ipermobilità articolare generalizzata spesso possono presentarsi con vari problemi di sviluppo neurologico.
Nel contesto di cliniche specializzate per disturbi del tessuto connettivo, sta emergendo una chiara relazione tra ipermobilità articolare generalizzata e un alterato sviluppo neurologico che colpisce il profilo della coordinazione motoria. Le caratteristiche cliniche di questi pazienti tendono a sovrapporsi con quelle della disprassia e possono essere associate a disturbi dell'apprendimento o ad altre disabilità.
Le manifestazioni di tale malattia possono comportare una serie di conseguenze fisiche e psicologiche che colpiscono il benessere e lo sviluppo dei bambini e delle loro famiglie.
In questo studio particolare attenzione è stata dedicata al legame tra ipermobilità articolare e difficoltà di coordinazione motoria.
| Indice |
| INTRODUZIONE |
| CONCLUSIONI |
| BIBLIOGRAFIA |
| Tesi di Laurea di: Claudia RAVAIOLI |
