Approccio  Farmacologico

Nel vasto capitolo dei Disturbi Pervasivi di Sviluppo (sindromi autistiche e condizioni cliniche collegate) (DPS), gli studi sul versante farmacologico sono ancora pochi e molto raramente di tipo controllato; ciò appare dovuto alla scarsità di conoscenze tuttora presenti riguardo all'eziologia o anche solo ai meccanismi fisiopatogenetici implicati. In questo ambito della patologia neurologica, infatti, solo nel corso dell'ultimo decennio la scienza medica ha orientato i propri studi in senso genetico-biologico ed i progressi sono ben più ?primordiali? rispetto alle epilessie ed alle malattie neuromuscolari. Fattori genetici risultano fra le ipotesi maggiormente accreditate sul versante eziologico (Maestrini et al., 2000) sia a seguito di studi su gemelli che per l'alta incidenza della patologia fra fratelli di un bimbo affetto (50-100 volte superiore alla popolazione normale) (Rutter, 1999). Il modello poligenico esistente postula attualmente un numero differente di geni interagenti fra loro (da un minimo di 10 ad un massimo di 15) con effetti diversificati (Risch et al., 1999). I cromosomi sui quali trovano maggiore accordo i vari studi sono rappresentati dal 7, 15 e dal cromosoma X, sul quale ci si è focalizzati inizialmente anche in ragione della maggiore incidenza del disturbo nei maschi rispetto alle femmine (4:1). Studi di linkage hanno identificato una regione relativamente ampia del cromosoma 7 (7q31-35) che risulta coinvolto anche in alcuni disturbi specifici di linguaggio (International Molecular Genetic Study of Autism Consortium, 1998) gettando pertanto un ponte fra queste due patologie che non solo si possono ritrovare in fratelli, ma anche nello stesso soggetto in momenti diversi della vita, oltre a rappresentare una necessaria diagnosi differenziale. Il coinvolgimento del cromosoma 15 (15q11-q13) si riscontra anche in altre patologie quali Angelman e Prader-Willi, che, sebbene presentino un quadro fenotipico differente, risultano accomunate dal ritardo mentale e dai disturbi comportamentali, oltre a frequenti anomalie EEG. Grande attenzione ha attratto recentemente la scoperta della mutazione del gene MECP-2 sul cromosoma X fino all'80% delle bambine con tipica sindrome di Rett, anche se tale mutazione non sembra esclusiva di tale patologia ma va ricercata anche in casi con sindrome di Angelman, encefalopatie neonatali ad origine sconosciuta ed persino lievi forme di disturbi di apprendimento. Circa i possibili meccanismi fisiopatogenetici potenzialmente correlati alla ricerca genetica una parte importante sembra spettare alle eventuali mutazioni del gene della Relina, che gioca un ruolo fondamentale nella migrazione neuronale durante lo sviluppo cerebrale.

Vari sono stati gli approcci farmacologici proposti sia per i problemi comportamentali associati, che spesso risultano in primo piano nella vita quotidiana, sia nel tentativo di andare ad influire sul nucleo della sintomatologia autistica: isolamento e riduzione delle condotte interattive e comunicative. La maggior parte delle esperienze terapeutiche per lo più proviene dagli Stati Uniti, dove indagini epidemiologiche attestano che trattamenti farmacologici vengono utilizzati in circa il 50% delle persone con Autismo di qualsivoglia età e riguarda terapie farmacologiche sintomatiche, limitate e ristrette al contenimento dei problemi comportamentali e, più spesso, su soggetti adolescenti ed adulti, molto più raramente su bambini sotto i 5 anni di età. Altro elemento da considerare è rappresentato dal ritardo mentale associato: soggetti autistici con ritardo mentale medio o grave assumono farmaci con frequenza tripla rispetto a quelli senza ritardo mentale o con ritardo mentale lieve. Altro elemento di rilievo nella difficoltà all'uso di farmaci in questi soggetti è dato dall'ampia variabilità clinica delle persone affette e quindi la possibilità che un farmaco risultato efficace in un soggetto non lo sia per un altro, o addirittura peggiori la situazione o determini la comparsa di effetti collaterali.

I farmaci più studiati riguardano l'ampio gruppo dei Neurolettici Atipici ed in particolare il Risperidone  su cui troviamo anche studi in doppio cieco, preferito per la minor evidenza di effetti collaterali quali sedazione e manifestazioni distoniche o parkinsoniane, oltre alla discinesia tardiva. Il razionale per l'uso di questi farmaci risiede nell'azione sul sistema dopaminergico, associata ad un'azione sul sistema serotoninergico che è risultato in più studi implicato nei DPS. Scarsi sono gli studi sugli altri neurolettici atipici, quali l'Olanzapina e la Clozapina, che sembrano avere maggiore effetto sui contenuti ideativi e sui rituali e potenziali buoni effetti su sintomi positivi quali aggressività ed agitazione, ma anche effetti collaterali quali maggiore incremento del peso corporeo, rischio di leucopenia ed agranalucitosi, oltre ad un potenziale rischio epilettogeno. In caso di auto o eteroaggressività è stato in passato consigliato l'uso del naltrexone, antagonista degli oppioidi endogeni, che però dopo iniziali entusiasmi attualmente non viene più utilizzato per la sostanziale mancanza di efficacia in questa direzione (Gillberg, 1995).

Riguardo al recente impiego degli SSRI (Inibitori Selettivi della Ricaptazione di Serotonina) (sertralina, fluvoxamina e fluoxamina) per lo più in soggetti ad alto funzionamento e con sintomatologia ossessiva o nei piccoli con un forte isolamento ed apatia, il razionale per il loro impiego riporta all'ipotesi serotoninergica. La loro efficacia è stata testata quasi prevalentemente in studi in aperto e manca uniformità nei risultati. In alcuni casi il loro uso è coinciso con miglior comportamento sociale e riduzione delle condotte stereotipe; tuttavia in altri casi è stato osservato un effetto attivante con aumento dell'ipercinesia, dei disturbi del sonno, e di agitazione, pur permanendo i buoni effetti negli apprendimenti e nel comportamento interattivo.    In questo gruppo sono pertanto preferibili sertralina e fluvoxamina che sembrano dotati di minore azione disinibente.

Per i disturbi del tono dell'umore, spesso presenti nei pazienti autistici con miglior livello intellettivo e con sospetta patologia bipolare, si può ricorrere anche alla somministrazione di carbamazepina, del valproato di sodio o di magnesio o di lamotrigina. Questi farmaci hanno anche il vantaggio di trattare le crisi epilettiche e di attenuare le anomalie parossistiche sull'EEG qualora il paziente presenti questa sintomatologia che, peraltro, ricorre in circa un quinto dei soggetti con DPS. La lamotrigina ha anche la caratteristica di produrre un miglioramento delle capacità attentive .

Fra gli altri trials utilizzati (non facenti parte del gruppo degli psicofarmaci), anche per la supposta relativa innocuità, va menzionata la vitamina B6 associata a magnesio, che ha mostrato in studi in aperto effetti positivi sui problemi di comportamento e nell'attenzione agli apprendimenti; tuttavia non tutti gli autori ne hanno confermato l'efficacia a lungo termine e/o rispetto al placebo e attualmente è in corso un protocollo per una revisione sistematica su questo trattamento. Riguardo all'uso della Secretina il suo largo utilizzo e l'ampia pubblicità sono dovuti alla divulgazione operata dai mass media su drammatici effetti insorti dopo infusione di questa sostanza come test di stimolo a fini diagnostici in un bambino autistico con sintomi gastrointestinali: rapido miglioramento del linguaggio e delle abilità sociali. Studi controllati in doppio cieco, ripetuti in seguito, hanno escluso significative differenze rispetto al placebo. Tuttavia qualche studio, sempre in doppio cieco con placebo, ha indicato una potenziale efficacia in un sottogruppo specifico di bambini autistici affetti anche da diarrea cronica a confronto con bambini autistici privi di sintomi gastrointestinali.

A fianco di studi mirati al farmaco, altri contemporaneamente hanno suggerito un ruolo significativo da parte della dieta priva di latte e glutine. Un'interessante ipotesi in questo senso è rappresentata dalla teoria sull'eccesso di oppioidi che propone una incompleta metabolizzazione ed un eccessivo assorbimento a livello intestinale di peptidi derivati dal glutine e dai prodotti caseari. Questi peptidi eserciterebbero poi un effetto a livello del sistema nervoso centrale tipo oppiacei sia direttamente (per una maggiore permeabilità di barriera) sia legandosi alle peptidasi che catabolizzano gli oppioidi endogeni, inducendo una disregolazione del sistema endogeno di endorfine ed encefaline. Alcuni studi in aperto riportano un miglioramento, descritto dai genitori ed insegnanti, sul versante sociale, sull'attenzione e sull'iperattività.

Tuttavia, si attendono conferme da parte di studi con casi controllo e in doppio cieco.
E' stato, infine, ipotizzato che anomalie di produzione di ossitocina e vasopressina possano contribuire allo sviluppo dei comportamenti ripetitivi e dei deficit sociali che si ritrovano nell'autismo ed una recente ricerca riporta la netta diminuzione di ossessività e altri comportamenti stereotipati dopo trattamento con ossitocina su 15 soggetti con autismo a confronto con placebo .

Tutti questi studi, purtroppo, non hanno portato grandi risultati, per cui allo stato attuale l'intervento farmacologico continua ad essere scarsamente mirato e prevalentemente deputato al controllo dei disturbi comportamentali spesso associati ai DPS, quali aggressività, sia auto che etero, agitazione, iperattività, ossessività e compulsioni.

Ciò detto, una valutazione obiettiva dell’efficacia di uno psicofarmaco, basata anche sui moderni principi di “evidence-based medicine”, deve tener conto di studi condotti su campioni sufficientemente ampi e in “doppio cieco”, ossia nei quali siano analizzati soggetti di controllo omogenei per sesso ed età e trattati con placebo. Va quindi assegnato il giusto peso alle osservazioni aneddotiche o a quegli studi condotti “in aperto”, ossia senza controlli, anche in casistiche molto estese. Includeremo pertanto nella seguente lista, sicuramente non esaustiva, i farmaci finora utilizzati nel trattamento del disturbo autistico, per i quali esistono maggiori evidenze scientifiche riguardo le specifiche indicazioni,  l’efficacia e gli effetti collaterali.

Neurolettici – Appartengono a questa categoria le seguenti classi di farmaci: le fenotiazine (clorpromazina, tioridazina, trifluoperazina), i butirrofenoni (aloperidolo), i tioxanteni (tiotixene), i diidroindoloni (molindone), le dibenzoxazepine (loxapina), le difenilbutilpiperidine (pimozide). Recentemente, si sono aggiunti alla lista altri neurolettici che, per talune caratteristiche farmacologiche, sono stati definiti atipici: risperidone, clozapina, olanzapina. I neurolettici agiscono selettivamente su varie classi di recettori presenti nel sistema nervoso centrale, dopaminergici, serotoninergici, alfa-adrenerergici, istaminergici, colinergici, nonché sui canali al calcio.

Indicazioni – I neurolettici (soprattutto l’aloperidolo a basso dosaggio) sono in grado di ridurre le stereotipie, il ritiro, l’iperattività, i disturbi relazionali, l’agitazione.

Effetti collaterali – Sintomi extrapiramidali acuti (tremore, rigidità, bradicinesia, distonie), sedazione, compromissione delle performance cognitive, ipotensione, aumento di peso corporeo, stipsi, incontinenza urinaria. Particolarmente grave è la comparsa delle discinesie tardive, ossia movimenti involontari correlati con l’uso cronico dei neurolettici, che costituiscono ancora oggi un serio challenge terapeutico.

Studi recenti, in aperto e in doppio cieco, condotti su gruppi di soggetti con disturbo autistico trattati con i neurolettici atipici (risperidone, clozapina, olanzapina), hanno dimostrato una certa efficacia di questi nuovi farmaci su alcuni sintomi comportamentali quali l’aggressività, l’autolesionismo, gli accessi di rabbia, l’iperattività, le stereotipie, i disturbi relazionali e una relativa bassa incidenza di effetti indesiderati. La clozapina è stata tuttavia associata con una più alta incidenza di leucopenia (riduzione dei globuli bianchi) e di crisi epilettiche (circa il 10%!); anche l’olanzapina si è dimostrata raramente epilettogena.

Naltrexone – Si tratta di un potente antagonista degli oppioidi endogeni.

Indicazioni -  Sulla base dei (pochi) studi controllati, ha una discreta efficacia sull’iperattività e sui comportamenti autolesionistici.

Effetti collaterali – Non sono stati riscontrati particolari effetti collaterali, né sulla funzione epatica, né sull’elettrocardiogramma, né sulle performance cognitive.

Antidepressivi triciclici – Si fa riferimento in particolare alla clomipramina, che è un bloccante della ricaptazione (re-uptake) della serotonina.

Indicazioni – Stereotipie, comportamenti compulsivi e ritualistici, iperattività.

Effetti collaterali – Tra i principali, comparsa di crisi epilettiche in soggetti suscettibili, tachicardia, anomalie all’elettrocardiogramma, ritenzione urinaria, stitichezza, peggioramento dei disturbi comportamentali.

Litio – Non si conosce a tutt’oggi il meccanismo di azione di questo sale (litio carbonato) sul sistema nervoso centrale.

Indicazioni – Aggressività, distruttività comportamento antisociale, iperattività, condotte autolesive.

Effetti collaterali – Quando il livello ematico supera 1 mEq/L si possono osservare segni e sintomi di tossicità da litio, quali poliuria marcata, disidratazione, danno renale. A concentrazioni più basse si riscontrano poliuria, enuresi, disturbi gastrointestinali, ipotiroidismo, aumento di peso corporeo. E’ necessario in ogni caso monitorare il livello ematico del litio.

SSRI (inibitori selettivi del re-uptake della serotonina) – Recentemente entrati nel mercato, gli studi di efficacia sui sintomi autistici sono tuttora molto scarsi. Agiscono selettivamente sulla ricaptazione presinaptica dellla serotonina. A questa categoria appartengono: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram.

Indicazioni – Comportamenti di perseverazione, ossessivo-compulsivi, aggressività, accessi di rabbia, depressione dell’umore.

Effetti collaterali – Iperattività, irrequietezza, insonnia, diminuzione dell’appetito.

Beta-bloccanti – Tali farmaci (tra i quali ricordiamo il propranololo) comunemente utilizzati nel trattamento dell’ipertensione arteriosa, agiscono sui recettori beta-adrenergici e non essendo selettivi esercitano la loro azione anche sul sistema nervoso centrale.

Indicazioni – Aggressività (fisica e verbale), ansia, impulsività.

Effetti collaterali – Disturbi cardio-vascolari, ipotensione, psicosi o modificazioni dell’umore.

Clonidina – E’ un agonista parziale dei recettori alfa2-adrenergici.

Indicazioni – Iperattività, tic, impulsività, disturbo dell’attenzione.

Effetti collaterali – Secchezza delle fauci, sonnolenza, sedazione, stipsi, vertigini, cefalea, astenia; occasionalmente disturbi gastrointestinali, variazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Farmaci antiepilettici – Circa il 25% di soggetti con disturbo autistico presentano anche epilessia. Vengono, pertanto, utilizzati in questi casi farmaci antiepilettici, secondo le caratteristiche del quadro clinico ed elettroencefalografico dei singoli casi. La carbamazepina e l’acido valproico (salificato con il sodio o con il magnesio) vengono usati anche per il trattamento di taluni disturbi comportamentali, quali ad es. l’aggressività o l’iperattività.

Effetti collaterali – La carbamazepina può causare reazioni allergiche cutanee, leucopenia, atassia, diplopia, alterazioni della funzionalità epatica; l’acido valproico può essere associato ad alterazioni ematologiche (piastrinopenia) ed alterazioni della funzionalità epatica (ipertransaminasemia o iperammoniemia).

Buspirone – E’ un ansiolitico non-sedativo di recente introduzione sul mercato.

Indicazioni – Ansia, iperattività.

Effetti collaterali – Non sono stati riportati rilevanti effetti collaterali.

Megadosi di vitamina B6 / Magnesio – Proposto dal gruppo di Lelord, in Francia, si è rivelato un protocollo di trattamento utile in alcuni soggetti con autismo, in particolare con iperattività e in età infantile. E’ stata anche documentata una modificazione dei potenziali evocati a media latenza in individui sottoposti a tale trattamento.

Effetti collaterali – Il trattamento con megadosi di vitamina B6 non è priva di effetti collaterali, in qualche caso anche gravi: neuropatia sensitiva, vomito, diarrea, irritabilità, enuresi, peggioramento dei disturbi comportamentali, insonnia. Questi effetti collaterali sono talora mitigati dal contemporaneo uso del magnesio.

Stimolanti -  Sono compresi in questo gruppo la fenfluramina, il metilfenidato, la destroamfetamina.  Si tratta di varianti dei simpaticomimetici che esercitano effetti stimolanti sul sistema nervoso centrale.

Indicazioni – Disturbi dell’attenzione ed iperattività.

Effetti collaterali – Diminuzione anche marcata dell’appetito, calo ponderale, ipertensione polmonare, insonnia, irritabilità; in rari casi la fenfluramina è stata associata ad effetti collaterali gravi neurotossici, quali allucinazioni, convulsioni, coma, decesso. Per tali motivi questi farmaci non fanno più parte della farmacopea italiana. Alcuni di essi sono tuttora in uso negli Stati Uniti.

Trattamento Dietetico

Si rivelano utili nei casi di alcune disfunzioni metaboliche o allergie, sia accertate che ipotizzate, come nel caso dell'intolleranza al glutine.

Un intervento dietetico preciso è di fondamentale importanza, a condizione che sia attuato nelle primissime settimane di vita, nei casi di fenilchetonuria (PKU), in quanto è in grado di evitare il successivo manifestarsi di ritardo mentale e, talora, di autismo, che può essere associato alla Sindrome.