La Mucopolisaccaridosi è una malattia genetica rara facente parte del gruppo delle malattie con degenerazione metabolica a carico di enzimi specifici, nella fattispecie da accumulo lisosomiale. Questo è causato dal deficit degli enzimi che catalizzano la degradazione dei glicosaminoglicani (mucopolisaccaridi). A seconda del tipo di deficit enzimatico può essere ostacolata la degradazione del dermatansolfato, dell'eparansolfato, del cheratansolfato, del condroitinsolfato e dell'acido ialuronico, singolarmente o in combinazione. L'accumulo lisosomiale dei glicosaminoglicani porta alla disfunzione delle cellule, dei tessuti e degli organi. Sono noti 11 enzimi carenti che danno origine a sette forme distinte di Mucopolisaccaridosi:

• Mucopolisaccaridosi I, che comprende le varie forme:
  • Mucopolisaccaridosi IH, chiamata anche malattia di Hurler. Caratterizzata da deficit di -L-iduronidasi lisosomiale;
  • Mucopolisaccaridosi IS, riclassificazione della Mucopolisaccaridosi V, chiamata anche malattia di Scheie, la forma più innocua fra le varie tipologie;
  • Mucopolisaccaridosi IHS, chiamata anche malattia di Hurler-Scheie, riclassi ficazione della Mucopolisaccaridosi VIII;
• Mucopolissacaridosi II, chiamata anche sindrome di Hunter;
• Mucopolisaccaridosi III, chiamata anche sindrome di Sanfilippo, nelle varianti A, B, C e D. Ha la caratteristica di coinvolgere il sistema nervoso durante la sua manifestazione;
• Mucopolisaccaridosi IV, chiamata anche malattia di Morquio, nelle varianti A e B. Colpisce la struttura scheletrica e altre parti del corpo dove si osservano varie anomalie, l'enzima in questione è il N-acetilgalattosamina-6-solfato;
• Mucopolisaccaridosi V, riclassificata Mucopolisaccaridosi IS;
• Mucopolisaccaridosi VI, chiamata anche malattia o sindrome di MaroteauxLamy, dove si mostrano comunemente segni di patologie oculari;
• Mucopolisaccaridosi VII, chiamata anche sindrome di Sly, essa si manifesta a causa di un deficit di -glucuronidasi. Di questa forma non si conoscono casi in Italia;
• Mucopolisaccaridosi VIII, riclassificata Mucopolisaccaridosi IHS;
• Mucopolisaccaridosi IX, chiamata anche deficit di ialuronidasi.

Le Mucopolisaccaridosi condividono molti sintomi clinici, sebbene con diversi gradi. I sintomi comprendono un decorso cronico e progressivo, un interessamento multisistemico, organomegalia, disostosi multipla, e anomalie facciali. Possono essere colpiti l'udito, la vista, la respirazione, la funzione cardiovascolare e la motilità articolare. Un grave ritardo mentale è presente nella Mucopolisaccaridosi IH (Sindrome di Hurler), nella forma grave di Mucopolisaccaridosi II (Sindrome di Hunter) e in tutti i sottotipi di Mucopolisaccaridosi III (Sindrome di Sanfilippo), mentre negli altri tipi l'intelligenza può non essere compromessa. Le lesioni ossee della Mucopolisaccaridosi IV (Sindrome di Morquio) sono specifiche di questo disordine. Vi è una similitudine clinica tra i vari tipi di deficit enzimatici e, al contrario, un vasto spettro di gravita clinica in ogni carenza enzimatica. È stata riportata l'apnea ostruttiva del sonno come sintomo presente nei bambini affetti da tale patologia, ma sussiste una differenza nella gravita dell'apnea tra i diversi tipi di Mucopolisaccaridosi.

Epidemiologia

Le Mucopolisaccaridosi sono patologie rare e i dati epidemiologici disponibili sono pochi. I numeri dei casi diagnosticati tra i nati vivi in uno specifico periodo di tempo e in una data area geografica sono stati presentati da Lowry per tutte le MPS presenti negli anni 1952-1986 in Canada, e da Nelson per tutte le MPS negli anni 1958-1985 in Irlanda del Nord. Si pensa siano tuttavia dei dati sottostimati a causa dell'incompletezza degli accertamenti. L'incidenza apparente dei casi di MPS IH e MPS II ha subito una precipitosa caduta dopo il 1972, dovuta in parte allo sviluppo di test biochimici accurati per la diagnosi prenatale.

Clinica

Ci sono notevoli differenze nelle frequenze delle diverse Mucopolisaccaridosi in una popolazione; ad esempio, la MPS II è più comune in Israele, e la MPS IV in Irlanda del Nord; la Sindrome di Sanfilippo tipo B ha una prevalenza maggiore in Grecia e il tipo A in Inghilterra. L'apparente rarità della MPS VII può essere dovuta alla frequente letalità fetale e neonatale. Si è osservata un'alta incidenza e prevalenza della MPS II in Macedonia e Bulgaria con la scoperta di due nuove mutazioni genetiche. Analogamente, lo stesso tipo di patologia è stata ritrovata in grandi numeri anche in Giappone, con diverse mutazioni a carico del gene IDS. In Messico invece si è rilevata la prevalenza della MPS I data dalla mutazione del gene IDUA Eco47III. Nell'Irlanda del Nord, invece, si è stimata un'incidenza maggiore della sindrome di Hunter nei nati maschi rispetto alle femmine e una prevalenza della MPS I, nello specifico la sindrome di Hurler rispetto alle altre forme della patologia; mentre si sono rivelate quasi assenti le forme sindromiche di Scheie, Morquio e MaroteauxLamy.

Le Mucopolisaccaridosi, seppur rare considerate singolarmente, sono nel loro insieme responsabili di una quota non trascurabile della patologia metabolica pediatrica (circa 1:20.000). Il pediatra non deve necessariamente essere un esperto di tali malattie, ma spetta a lui il compito di saper cogliere e valutare alcuni reperti clinici che possano indurre il sospetto di una MPS e conseguentemente dare l'avvio ad accertamenti diagnostici e ad indagini mirate. In condizioni di normalità il ricco corredo di enzimi contenuti nei lisosomi provvede a degradare progressivamente le varie sostanze sintetizzate all'interno delle cellule stesse o provenienti alle cellule dall'esterno attraverso un'azione strettamente sequenziale. Risulta facile comprendere come la mancanza anche di un solo enzima determini un blocco dei meccanismi digestivi endocellulari, con conseguente accumulo progressivo di materiale non degradato; quest'ultimo a sua volta determina dapprima sofferenza e successivamente morte cellulare. Dal momento che i lisosomi sono contenuti in tutte le cellule del nostro organismo, fatta eccezione per i globuli rossi, il difetto metabolico si verifica contemporaneamente a carico di numerosi organi ed apparati. Le manifestazioni cliniche che caratterizzano le diverse malattie sono essenzialmente correlate alla entità ed alla gravità dell'accumulo.

L'ipotesi di trovarsi di fronte ad un caso di MPS sorge in genere in un secondo momento, quando cioè sono state escluse le cause più frequenti di un determinato quadro clinico. Certamente non è facile orientarsi in questo capitolo della patologia dal momento che la maggior parte delle MPS presenta varianti cliniche che si differenziano per l'epoca di insorgenza, l'entità, la progressione dei sintomi e la diversa compromissione di diversi organi ed apparati.

Un quadro clinico caratterizzato da ritardo dello sviluppo psicomotorio associato o meno ad altre anomalie costituisce spesso un dicile problema diagnostico. Solo raramente, infatti, i segni clinici sono così caratteristici da consentire fin dall'inizio di formulare un preciso inquadramento nosologico. Quali sono, dunque, i primi segni che devono indurre il pediatra a pensare ad una Mucopolisaccaridosi?

La maggior parte delle MPS diventa clinicamente evidente dopo un periodo di apparente benessere durante il quale né la famiglia né il medico sospettano di trovarsi di fronte ad una patologia così impegnativa. Tra le forme ad interessamento prevalentemente neurologico, che cominciano a manifestarsi dopo il primo anno di vita, vanno ricordate la MPS I e II, nella forma severa, e la MPS III. Esistono, inoltre, quadri clinici di MPS in cui è presente un coinvolgimento di più organi ed apparati, quali lineamenti grossolani del volto, epatosplenomegalia, anomalie scheletriche, opacità corneale e frequentemente ritardo mentale. Noduli sottocutanei possono inoltre essere presenti in alcuni casi di MPS II.

Indagini Diagnostiche

Nel sospetto di una MPS, un primo facile supporto è l'esame di uno striscio di sangue periferico in cui è possibile rilevare la presenza di linfociti vacuolati. L'esame radiologico dello scheletro è un altro utile mezzo diagnostico; infatti, nella maggior parte delle MPS sono presenti caratteristiche lesioni scheletriche che, nel loro insieme, configurano il quadro della disostosi multipla. L'esame oftalmologico rappresenta un ulteriore sussidio in quanto la presenza di un'opacità corneale è anch'essa indicativa di una MPS.

I reperti clinici sopra descritti e la positività delle indagini menzionate, se da un lato inducono al sospetto di una malattia da accumulo, dall'altro non consentono di formulare una diagnosi di certezza. Quest'ultima si basa, infatti, esclusivamente sulla dimostrazione del deficit enzimatico che è responsabile della specifica malattia. Il dosaggio dei GAG urinari e lo studio del pattern mediante elettroforesi costituiscono i test di prima istanza nell'approccio diagnostico. La diagnosi di certezza si basa, tuttavia, sulla dimostrazione del deficit enzimatico e sull'analisi molecolare.

Neuroimmagini

Sono stati condotti diversi studi a partire dalle neuroimmagini, per verificare le differenze a livello della materia cerebrale tra soggetti affetti dalla patologia e soggetti normali.

Uno degli studi ha lo scopo di estendere la gamma dei risultati di neuroimaging in pazienti con MPS concentrandosi sul cervelletto.

È stato considerato un campione di dodici pazienti (7 MPS di tipo I e 5 MPS di tipo II) con età media 10,1 anni, range 1.8-28.8 anni. Tutte le immagini RM cerebellari sono state retrospettivamente valutate per anomalie sottotentoriali e sopratentoriali con analisi semiquantitativa e valutazione qualitativa.

Sono stati individuati spazi perivascolari dilatati (PVS) nel cervelletto in 7/12 pazienti, mega cisterna magna in 3/12 e 2/12 macrocerebellum. Inoltre si sono verificate nel tempo, lievi modificazioni in termini di dimensioni. Il macrocerebellum sembra essere causato da un ispessimento della materia grigia corticale cerebellare. È stata individuata PVS nel tronco encefalico in 10/12 pazienti, ventricolomegalia e alterazione delle connessioni nella materia bianca in 8/12, atrofia cerebrale in 7/12 pazienti.

Da tale studio si è potuto concludere che il coinvolgimento della fossa posteriore nelle MPS I e II non è raro. Lo studio ha rivelato due risultati di neuroimaging non ancora descritti nelle MPS: allargata PVS nel cervelletto e un macrocerebellum. Patogenesi e significato clinico di tali nuove scoperte restano poco chiari e dovrebbero essere valutati in uno studio su un più ampio gruppo di pazienti.

In uno studio differente riguardante la MPS III l'attenzione si è concentrata sulle anomalie scheletriche e le loro conseguenze. Questo studio esplora le manifestazioni neurologiche in una coorte di pazienti affetti da MPS III, con un focus dettagliato sul cervello e la risonanza magnetica della colonna vertebrale. È stato condotto uno studio trasversale che ha coinvolto nove pazienti. Il protocollo è costituito da un esame clinico completo su cervello e midollo spinale. L'età media è stata di 16,4 anni con insorgenza media dei sintomi intorno ai 11,5 mesi. Nel complesso, le capacità cognitive sono state compromesse in un solo paziente, ma lo stato di debolezza è stato un risultato costante in tutti i soggetti. È stato trovato un profondo deterioramento in sei pazienti. Le risonanze magnetiche cerebrali hanno mostrato alterazioni della sostanza bianca non specificate in due pazienti. Altre anomalie come ipoplasia clival, invaginazione basilare, e ciste aracnoidee sono apparse in sette dei nove pazienti. Otto pazienti hanno presentato compressione del midollo spinale e in tre di essi due livelli spinali sono stati compromessi. Ipoplasia del dente e le caratteristiche degenerative nei neuroaxis sono state individuate in tutti i pazienti. Questi dati supportano le prove del coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Risulta quindi fondamentale effettuare valutazioni cliniche regolari con studi di risonanza magnetica completi come tentativo di rilevare i primi segni di compressione del midollo spinale.

Un ulteriore studio si è concentrato invece sulla forma lieve della MPS II, detta anche sindrome di Hunter. Tale forma non presenta compromissioni a livello comportamentale o cognitivo. In precedenza erano state trovate significative anomalie nella risonanza magnetica. Prove recenti suggeriscono anomalie della sostanza bianca come causa di molti disturbi in tale patologia. È stata studiata l'associazione tra il volume del cervello e la presenza di malattie somatiche con esiti neuropsicologici, comprese le misure di intelligenza, memoria e attenzione in 20 pazienti con MPS II lieve in un'età media di 15,8. Tali dati sono stati confrontati con un campione di 55 soggetti normali. Mentre QI e la memoria erano nella media, le capacità attentive sono risultate al di sotto della media. Il volume del corpo calloso, significativamente differente, era pari al 22%. L'insorgenza di malattie somatiche e anomalie a livello della materia bianca e del corpo calloso sono risultati essere in correlazione con il deficit di attenzione. Da ciò si evince che nonostante l'intelligenza media, nella MPS II l'attenzione è significativamente compromessa. L'esito dei test effettuati conferma un ruolo importante del corpo calloso e corticale e anomalie della sostanza bianca, associate alle manifestazioni somatiche come principali cause della dicoltà di concentrazione. La consapevolezza di tale disturbo è fondamentale per effettuare una terapia mirata ad attenuare i sintomi.

Aspetti Neurobiologici

Lo scopo primario dello studio era valutare le caratteristiche ecografiche delle articolazioni dell'anca in pazienti con MPS I e II, a confronto con popolazione sana. Gli obiettivi secondari erano correlare queste caratteristiche con misure cliniche e valutare l'utilità degli ultrasuoni nella diagnosi della malattia MPS. Sedici pazienti, dei quali tre affetti da MPS I e tredici da MPS II, sono stati sottoposti a valutazione clinica e radiologica per tale studio, con radiografia ad alta risoluzione bilaterale delle articolazioni dell'anca. Sono stati valutati la distanza dal collo del femore e la capsula articolare (spazio sinoviale articolare), versamento articolare, ipertrofia sinoviale e la vascolarizzazione patologica locale. I risultati sono stati confrontati con la popolazione sana e correlati con le misure cliniche e radiologiche. Sono state osservate caratteristiche specifiche nell'ecografia dell'articolazione dell'anca nei pazienti affetti da MPS I e II. I dati suggeriscono che l'ecografia potrebbe essere ecace nella valutazione del coinvolgimento dell'anca in pazienti con MPS e può presentare un valido strumento per facilitare la diagnosi e follow up della malattia. La valutazione ecografica (US) del nervo mediano al livello di uscita del tunnel carpale (CTO) e a metà avambraccio in pazienti pediatrici con MPS II (MPS II) a confronto con soggetti sani. Un ulteriore studio è stato effettuato su un campione composto da quindici bambini con MPS II e 44 bambini sani, divisi in tre gruppi di età. L'area di sezione trasversale, la comparsa del nervo, e il rapporto delle aree delle sezioni trasversali sono stati valutati da US. A livello del CTO l'area media del nervo è risultata aumentata in ciascuno dei casi di MPS II rispetto ai soggetti sani. A livello della metà dell'avambraccio le differenze erano statisticamente significative solo per il primo gruppo di età. Altri reperti ecografici a livello del CTO nei gruppi MPS II sono stati rappresentati da ipoecogenicità, fascicoli ispessiti, profilo irregolare bilateralmente e la presenza del segnale Doppler compreso il nervo. Il rapporto di area della sezione trasversale a livello mediano dell'avambraccio è risultato superiore in tutte le età con differenze significative. Nei pazienti con MPS II ci sono cambiamenti significativi nelle dimensioni e nell'aspetto del nervo mediano.

Terapia Enzimatica

Sono stati condotti diversi studi per quanto riguarda la terapia enzimatica e la sua ecacia. La MPS I può essere riclassificata con tre sottotipi: sindrome di Hurler, sindrome di Hurler-Scheie e la sindrome di Scheie. In scala di gravità, la sindrome di Hurler è la sindrome più severa e la sindrome di Scheie la meno grave. Tale malattia è causata da un deficit di -L-iduronidasi. La carenza di questo enzima provoca l'accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti. Le manifestazioni cliniche sono dismorfismi facciali, epato-splenomegalia, ostruzione delle vie aeree superiori, la deformità scheletrica e cardiomiopatia. Se la sindrome di Hurler non viene trattata, è causa di morte in adolescenza. Le varianti più attenuate, ovvero la Hurler-Scheie o sindrome di Scheie, solitamente manifestano i sintomi nell'età adulta. La terapia di sostituzione enzimatica è stata utilizzata per diversi anni nel trattamento della sindrome di Hurler, anche se negli ultimi anni si sta prediligendo il trapianto di cellule staminali emopoietiche in pazienti diagnosticati all'età di 2,5 anni.

È stato sottoposto al trial clinico un gruppo di 45 pazienti, affetti da MPS I. Ad una parte dei pazienti è stato somministrato l'enzima laronidasi in dose di 0,58 mg/kg.

Il gruppo laronidasi ha raggiunto miglioramenti statisticamente significativi per quanto riguarda la forza, rispetto al gruppo del placebo, MD 5,60 (95% Intervallo di confidenza 1,24-9,96) e nel test di sei minuti a piedi (miglioramento medio di 38,1 metri nel gruppo laronidasi). I livelli di glycoaminoglycans urinari sono stati significativamente ridotti. In aggiunta, ci sono stati miglioramenti nella epatomegalia, apnea del sonno e ipopnea. Gli anticorpi Laronidasi sono stati rilevati in quasi tutti i pazienti nel gruppo di trattamento senza alcun effetto collaterale apparente. Reazioni avverse a seguito dell'infusione, si sono verificate in entrambi i gruppi, ma tutte sono state lievi e nessuna ha reso necessario un intervento medico o la cessazione dell'infusione.

L'evidenza attuale dimostra che la laronidasi è ecace rispetto al placebo nel trattamento della MPS I. È stato dimostrato che la laronidasi è ecace in relazione alla riduzione dei parametri biochimici (ridotta escrezione di glicosaminoglicani nelle urine) e una migliore capacità funzionale. Inoltre è stata accertata una riduzione del volume del fegato. Ulteriori studi sono necessari per determinare l'ecacia e la sicurezza a lungo termine e di valutare l'impatto sulla qualità della vita.

Un altro gruppo di pazienti è stato trattato con HCT+ERT per verificare se tale terapia potesse avere effetti positivi a livello cognitivo. È stato dimostrato che i pazienti sottoposti a tale procedura, durante i controlli del follow up, possedevano capacità cognitive migliori rispetto ai controlli precedenti e ai pazienti che avevano assunto solo HCT.

Altri studi sono stati effettuati sull'ecacia della terapia enzimatica nella MPS II, causata da un deficit di iduronato-2-solfatasi. Nonostante l'effetto terapeutico della terapia enzimatica endovenosa sostitutiva (ERT), persistono problemi a livello del sistema nervoso centrale, poiché l'enzima non può attraversare la barriera ematoencefalica. Ci sono stati diversi studi di infusione diretta nello spazio cerebrospinale che mostra risultati promettenti; tuttavia, questo approccio può avere limitazioni in situazioni cliniche come infezioni del SNC.

Un altro campione di soggetti sottoposto alla terapia enzimatica, è stato valutato per quanto riguarda la statura e la crescita, compromesse poiché la patologia coinvolge il midollo. Il decorso della curva di crescita media per il gruppo 1 era molto simile al modello di crescita nel gruppo 2. Il valore medio dell'altezza del corpo in anni successivi nel gruppo 1 era di poco superiore nel gruppo 2, tuttavia, la differenza non era statisticamente significativa. Nei pazienti studiati con MPS II, l' idursulfase non sembra alterare i modelli di crescita.

Ancora un altro studio ha evidenziato come la terapia enzimatica di idursulfase, aumenti la forza vitale e come il volume di fegato e milza e escrezione di glicosaminoglicani nelle urine, siano risultati significativamente ridotti rispetto al basale. È stato presentato il caso di un bambino affetto da MPS II che ha iniziato l'idursulfasi terapia all'età di 3 mesi e la cui crescita è stata confrontata con quella del fratello gemello sano.

Dopo 3 anni di trattamento, il paziente non ha sviluppato alcuna manifestazione clinica della MPS II. Egli non ha sviluppato i tratti del viso grossolani, malattia articolare, o organomegalia, e la sua funzione cardiaca è rimasta normale. Non si sono osservati segni marcati di disostosi multipla nelle radiografie. L'unica differenza, se confrontato con il suo fratello gemello sano, è stata individuata nell'altezza (98 vs 118) e nella lieve deformità di una vertebra.

Questo studio suggerisce che l'inizio precoce della terapia enzimatica sostitutiva può notevolmente rallentare o prevenire lo sviluppo di manifestazioni della malattia irreversibili e quindi modificare la storia naturale della MPS II.

La MPS VI è una malattia da accumulo lisosomiale progressiva, cronica e multisistemica. Sono stati riportati miglioramenti clinici e biochimici per pazienti sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con rhASB (ricombinante umano arylsulfatase B; galsulfase, naglazyme), rendendo la diagnosi e l'intervento precoci di importanza fondamentale per risultati ottimali. Pochi studi hanno incluso i bambini di età inferiore ai cinque anni di età. Questo rapporto descrive 34 pazienti MPS VI che hanno iniziato il trattamento con galsulfase prima di cinque anni di età. Tale terapia sembra essere sicura ed ecace nel rallentare e/o migliorare alcuni aspetti della malattia, anche se i pazienti devono essere strettamente monitorati per complicazioni associate con la storia naturale della malattia stessa, in particolare il coinvolgimento cardiaco a livello della valvola e la compressione del midollo spinale.

Plasticità Neuronale: gli studi

Cercando di svelare i meccanismi che portano alla compromissione cognitiva nella MPS I, è stato condotto uno studio sulle alterazioni nel proteoma da MPS I nell'ippocampo di topo. Ad otto mesi di età i topi presentato aumentato LAMP-1, stoccaggio GAG nei neuroni e cellule gliali, e compromessa la memoria repulsiva e non avversiva. È stato eseguito un trapianto proteico dal quale è stato possibile identificare 297 proteine differenti. Di queste, 32 sono state espresse in modo differente. È stata rilevato un alto numero di proteine come catepsine B e D; tuttavia il loro aumento non ha portato alla morte delle cellule in cervelli affetti dalla patologia. La proteina Gliale fibrillare acida (GFAP) è risultata essere marcatamente elevata e l'immunoistochimica ha confermato un processo neuroinfiammatorio che potrebbe essere responsabile della disfunzione neuronale. Non sono state osservate differenze nell'espressione ubiquitina così come in altre proteine correlate al ripiegamento delle proteine stesse, constatando che il sistema ubiquitina funziona correttamente. Infine sono state osservate alterazioni in diverse proteine coinvolte nella plasticità sinaptica, tra cui l'iperespressione post sinaptica densità-95 (PSD95) e la riduzione delle proteine associate ai microtubuli 1A e 1B. Questi risultati suggeriscono che il deterioramento cognitivo nella MPS I nei topi non è dovuto alla morte cellulare di massa, ma piuttosto alla disfunzione neuronale causata da molteplici processi, tra cui la neuroinfiammazione e alterazioni nella plasticità sinaptica.

Diverse manifestazioni comportamentali segnano l'insorgenza della MPS III, la sindrome di Sanfilippo, nei bambini: un disordine genetico derivante dall'interruzione del degrado lisosomiale di eparan solfato. Nei topi affetti da MPS III tipo B, la patologia corticale e la disfunzione neuronale, si verificano diversi mesi prima della perdita neuronale e riguardano principalmente le cellule autonome. Il gene che codifica la GAP43, un potenziatore della crescita del neurite, è sovraespresso nella corteccia dei topi e la distrofia neuritica è stata segnalata in altri tipi di malattie caratterizzate da accumulo lisosomiale. È stato quindi esaminato lo sviluppo degli alberi neuritici nelle popolazioni pure di topi affetti dalla patologia. Da ciò, è stato osservato che sia dendriti che gli assoni sono coinvolti maggiormente rispetto ai normali controlli. L'eccessiva crescita dei neuriti è concomitante con la crescita del più del doppio di GAP43 mRNA e di proteine. La correzione del difetto genetico responsabile della mancanza dell'enzima lisosomiale, normale espressione GAP43 mRNA, e ridotta crescita dei neuriti. Questi risultati indicano che l'eparan solfato di stoccaggio oligosaccaride modifica l'espressione GAP43 in MPSIIIB nei neuroni corticali, con potenziali conseguenze sullo sviluppo dei neuriti e funzioni neuronali che possono essere rilevanti per le manifestazioni cliniche.

L'accumulo di HS può essere una delle principali caratteristiche della sindrome di Sanfilippo (MPS III B), al riguardo, sono stati esaminati i sistemi molecolari cruciali associati alla funzione dell'HS. Sono stati valutati gli effetti di tale accumulo sulla plasticità neuronale sui topi studiando l'interruzione del gene responsabile della degradazione di tale enzima. È risultato che i livelli di mRNA per il FGFR-1 sono attenuati nei topi mutanti fin dall'età di 6 mesi, mentre gli mRNA per FGF-1 e FGF2 sono ridotti o immutati nelle regioni del cervello testate. La neurogenesi è inibita nell'età giovane come in quella adulta. È stata esaminata anche l'espressione del gene della proteina acida fibrillare gliale (GFAP) e la densità delle cellule GFAP-positivi sia in condizioni normali che non, per studiare la risposta funzionale degli astrociti. Si è evidenziato che, anche se la mutazione da sola ha causato una drastica induzione degli astrociti reattivi, il trauma acuto non è riuscito a indurre ulteriori astrociti reattivi nei cervelli mutati. Tali risultati hanno mostrato importanti alterazioni nella espressione di diversi geni coinvolti nel mantenimento della neuroplasticità nella MPS III B. Questo a sua volta può provocare la riduzione della salute neuronale e funzione cerebrale.

Associazione Italiana Mucopolisaccaridosi A.I.MPS

L'Associazione Italiana Mucopolisaccaridosi è sorta nel giugno 1991 per volontà di alcuni genitori di bambini MPS; dal 1994 l'Associazione segue anche alcune malattie ani: le Oligosaccaridosi, le Gangliosidosi e le Mucolipidosi. Ha un Comitato Scientifico composto da 10 membri tra medici e scienziati.

Gli scopi sono quelli di:

• Aiutare le famiglie ed i pazienti colpiti da MPS.
• Sensibilizzare l'opinione pubblica per renderla consapevole dell'esistenza di
  questa malattia e dei problemi sanitari, sociali, socio-assistenziali da questa
  derivanti.
• Raccogliere fondi per la ricerca di terapie ecaci nel combattere le MPS e
  perfezionare i test sui portatori.

Gli obiettivi sono:

• Informare le famiglie sulla malattia, sui diritti sanitari, scolastici e socioassistenziali.
• Favorire i contatti tra le famiglie per mettere fine all'isolamento in cui si vengono a trovare per la rarità e la gravità della malattia.
• Individuare e potenziare i Centri di Diagnosi, far sorgere strutture che possano concorrere a migliorare la qualità di vita dei pazienti e dei loro familiari.
• Promuovere incontri tra genitori, familiari di pazienti, medici, operatori sociali, operatori scolastici.
• Divulgare il più possibile le conoscenze scientifiche e tecniche, le novità nella ricerca, sia italiane che estere.

SEDE OPERATIVA NAZIONALE AIMPS (ONLUS) VIA VOLTA 291 20030 SENAGO (MI) 02/99010188 FAX 02/99486016 NUMERO VERDE NAZIONALE AIMPS 800091001

• www.mucopolisaccaridosi.it
• www.aimps.org