SINDROME DI RETT: quadro generale, analisi delle anomalie muscolo scheletriche e caratteristiche della motricità nella patologia

Quadro generale della Sindrome di Rett

• Definizione della patologia
• Evoluzione tipica
• Aspettative di vita
• Criteri diagnostici della forma tipica
• Forme atipiche
• Analisi genetica
  • Genetica molecolare di MeCP2
  • Mutazione ed espressione di MeCP2
  • Modalità d’insorgenza
  • Altri geni coinvolti
    • CDKL5
    • FOXG1
• Diagnosi differenziale

Analisi delle anomalie muscolo scheletriche e caratteristiche della motricità nella Sindrome di Rett

• Variabilità fenotipica
• Anomalie del rachide
• 2Alterazioni del tono muscolare
• Deformità
• Aprassia
• Locomozione e deambulazione
• Uso funzionale delle mani e movimenti stereotipati
• Integrazione senso-motoria

INDICE PRINCIPALE

INDICE

Quadro generale della sindrome di Rett

Definizione della patologia:

La sindrome di Rett è una patologia1 neurologica progressiva altamente invalidante descritta per la prima volta nella letteratura tedesca dal neurologo infantile Andreas Rett nel 1966 [1] e classificata dall'ICD-102 (International Classification of Diseases) dell’OMS tra i disturbi generalizzati dello sviluppo. La patologia, rara3 e complessa4, colpisce quasi esclusivamente la popolazione femminile con una prevalenza di 1- 1,5/10.000 nate vive in tutto il mondo [2-3]; la popolazione italiana di queste pazienti è stimata a circa 650 individui (Da Rett Database Network: https://www.rettdatabasenetwork.org/PatientList.asp consultato nel gennaio 2014), nonostante il numero reale sia sicuramente superiore vista la prevalenza della sindrome, la presenza di pazienti adulte affette da sindrome di Rett non diagnosticata ed il fatto che non ancora tutte le pazienti diagnosticate sono iscritte al database. Questa patologia è considerata la seconda causa più frequente di disabilità multipla ad eziologia genetica in pazienti femmine dopo la sindrome di Down [4].

La prima manifestazione clinica avviene entro i primi due anni di vita e dopo un periodo di sviluppo psicomotorio apparentemente normale; tali sintomi si presentano come perdite drastiche delle acquisizioni nelle aree del funzionamento intellettivo, della motricità globale e fine e delle abilità comunicative. Elementi caratterizzanti della sindrome sono una riduzione acquisita della crescita della circonferenza cranica5  e lo sviluppo di particolari movimenti stereotipati delle mani quali: hand-washing (sfregamento continuo simile al lavaggio delle mani), hand-wringing (movimenti di torsione delle dita), hand-mouthing (portare continuamente le mani alla bocca) ed hand-clapping (continuo battito delle mani). Queste bambine sviluppano inoltre, nella maggior parte dei casi, difficoltà di respirazione con alternanza di momenti di apnea a fasi di iperventilazione, scoliosi, ritardi di crescita e regressione psicomotoria grave. Manifestazioni cliniche solitamente associate e spesso riscontrabili sono: alterazioni del tono muscolare quali ipotonia, ipertonia spastica e distonie, difficoltà di osteopenia e osteoporosi, epilessia, bruxismo, costipazione, difficoltà nella deambulazione e aprassia [2-5].

Caratteristiche addizionali del fenotipo Rett possono includere atassia, tremori e attacchi di panico immotivati. La regressione delle capacità motorie e del linguaggio possono portare a ritenere il profilo risultante come autistico, tuttavia le innegabili capacità relazionali di queste bambine hanno portato alla proposta della rimozione dal capitolo dei disturbi autistici nell'undicesima revisione della classificazione ICD (pubblicazione prevista nel 2015) nonostante la sua versione beta la mantenga nel medesimo percorso. Infatti il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) redatto dall' American Psychiatric Association's giunto alla 5° edizione ha rimosso la sindrome di Rett dai disturbi dello spettro autistico apportando come motivazioni: l’assenza di un franco comportamento autistico nelle bambine ad esclusione di un breve periodo durante lo sviluppo; il fatto che la diagnosi di disturbo dello spettro autistico sia data su base comportamentale e non eziologica; al fine di avere la possibilità di apporre una diagnosi più accurata in quei casi di sindrome di Rett dove il comportamento autistico è prevalente denominandole come disturbi dello spettro autistico di cui è nota la genetica o le condizioni mediche generali.

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Evoluzione Tipica:

Nella sindrome di Rett gli stadi prenatali e perinatali risultano apparentemente normali e caratterizzati da uno sviluppo e da un raggiungimento delle tappe evolutive altrettanto apparentemente normale fino all'età di circa 5-6 mesi. Recenti studi hanno dimostrato l'inesattezza di questa credenza provando l'esistenza di campanelli d'allarme molto precoci: intorno al quarto mese di vita inizia, quando presente, il rallentamento di crescita della circonferenza cranica che alla nascita risulta nella norma. A quest'età sono rilevabili nella gran parte delle pazienti una lieve ipotonia, delle carenze nelle competenze di suzione e deglutizione che risultano povere, pianto debole o raro e stato generale di calma [7-8]. Questi segni precoci sono tuttavia difficilmente individuabili dai caregivers che tendono a definire le pazienti come: "Bambine molto tranquille"; nonostante gli sforzi di molteplici esperti nel campo dei movimenti spontanei e nonostante siano stati riscontrati movimenti irregolari, questi non possono essere correlati alla sindrome e quindi usati come segni precoci di rilevazione della patologia [9]. Ad oggi i campanelli d'allarme più efficaci riscontrabili nella primissima infanzia sono una carenza delle capacità comunicative precoci che si esplica in una carenza o un ritardo dei gesti comunicativi di cui, in molti casi, viene rilevata solo una modalità (movimenti corporei, contatto di sguardo, vocalizzi) per attirare l'attenzione o per rispondere all'attenzione condivisa, mentre sono assenti strategie per compiere scelte, richiedere o rifiutare un oggetto [10-11].

L'evoluzione tipica della sindrome di Rett avviene solitamente per quattro fasi identificate da Hagberg e Witt-Engerstrom (1986), nella realtà clinica questi quattro stadi sfumano l'uno dentro il successivo rendendone difficile una netta identificazione, tale suddivisione è comunque utile ai fini classificatori e di schematizzazione dell'andamento della patologia:

1. Insorgenza Precoce (Early Onset Stage): Questa fase, della durata di pochi mesi, può avere inizio tra la 17 settimane e il i 18 mesi di vita. Le manifestazioni cliniche sono riconducibili ad un franco ritardo psicomotorio nell'acquisizione delle normali tappe evolutive, in una diminuzione dell'attenzione verso l'ambiente, dell'alimentazione e dello sviluppo del ritmo sonno veglia fattori che ricordano l'insorgenza di una chiusura di tipo autistico. In questa fase le mani possono ancora essere usate in modo finalistico anche se sono rilevabili movimenti sporadici strani e aspecifici. Dove presente diviene evidente il rallentamento della crescita della circonferenza cranica che risulta il campanello d'allarme più facilmente identificabile in questa fase. Tramite un'analisi a posteriori si è concluso che questa fase è poco distinguibile dalla successiva alla quale si sovrappone a causa della sua durata molto breve.
2. Regressione Rapida (Rapid Destructive Stage): Il secondo stadio riscontrabile solitamente tra il primo e il quarto anno d'età ha, come il precedente, durata molto breve e variabile da bambina a bambina con un processo che può essere drastico e quasi immediato nell'arco anche di una settimana o lento e graduale perdurando per alcuni mesi. Inizialmente le bambine vanno incontro a un deterioramento globale delle capacità fino a quel momento acquisite a cominciare da quelle linguistiche e comunicative che scompaiono completamente; in questa fase diviene evidente la perdita dell'uso funzionale delle mani che perdono la capacità di mantenere saldamente un oggetto, abilità che rimane conservata fino a questo momento, compaiono inoltre i tipici movimenti stereotipati. È possibile notare la comparsa delle caratteristiche diagnostiche aggiuntive quali: attacchi di panico, bruxismo, deterioramento dei pattern respiratori e alternanza di apnee a iperventilazioni e disturbi del sonno che diviene difficoltoso e mal sopportato. Le pazienti iniziano a sviluppare difetti della coordinazione e instabilità che si manifestano con scatti dei segmenti corporei e parziali perdite del controllo del tronco e dell’equilibrio; questo compromette notevolmente le abilità grosso-motorie seppur possono rimanere parzialmente conservate. Queste caratteristiche ricordano un quadro di atassia. Questa condizione viene vissuta dalla gran parte delle bambine come terrorizzante, esse reagiscono con uno stato di tensione e ansia incontrollabili che le porta al peggioramento del disinteresse verso le persone e l'ambiente e al decadimento delle competenze espressive e di contatto di sguardo, possono verificarsi scoppi di grida e pianto improvvisi più frequenti durante il sonno. A peggiorare questa situazione partecipano: un enorme scompenso del sistema sensoriale e propriocettivo che rende confusionarie le informazioni sia interne che esterne e la comparsa frequente di crisi epilettiche precedute da anomalie dell'elettroencefalogramma. Il grande scompenso creato da quest'insieme di eventi porta le bambine a isolarsi rimarcando la chiusura pseudo-autistica già instaurata nella prima fase e, in alcuni casi, a comportamenti autolesionistici quali il morsicarsi o il schiaffeggiarsi. Altre caratteristiche cliniche evidenziabili sono l'ormai franca microcefalia acquisita, l'emergere di strabismo e dei disturbo della microcircolazione soprattutto alle estremità degli arti inferiori.
3. Fase Pseudo-Stazionaria (Plateau Stage): Le terza fase che può perdurare per svariati anni procede solitamente dall'età prescolare a quella adulta. In questo stadio le bambine stabilizzano le competenze comportamentali riguadagnando una buona capacità di relazione in particolare mediante il contatto di sguardo e si fanno più attente alle persone e all'ambiente circostante. La gran parte delle bambine mantiene un cammino autonomo o con sostegno che viene effettuato con base allargata e ginocchio iperesteso ed equinismo. Le abilità grosso-motorie sono quasi interamente conservate seppure è rilevabile un lento deterioramento attribuibile anche alla scoliosi che procede verso una situazione di notevole severità. L'avvio di movimenti finalizzati e la loro coordinazione diviene sempre più difficoltoso a fronte di un peggioramento dell'aprassia. Nonostante si possa evidenziare un miglioramento della qualità di vita delle bambine rispetto alla fase precedente permangono e peggiorano gli attacchi epilettici che si fanno più frequenti e le problematiche neurovegetative in particolare respiratorie gastro-enteriche e cardiovascolari.
4. Deterioramento Motorio Tardivo (Later Motor Deterioration Stage): Questa fase, che perdura per il resto della vita, è caratterizzata da una riduzione generale della mobilità e delle competenze motorie con una riduzione graduale della possibilità di deambulazione fino alla costrizione sulla carrozzina. Hagberg suggerisce una suddivisione delle ragazze in due sottogruppi: il primo definito IVA include le pazienti deambulanti che hanno perso questa capacità nella fase 4, al secondo, IVB, appartengono quelle che, non avendo mai acquisito la deambulazione, sono passate dalla fase 2 direttamente alla 4 [2]. La perdita della capacità di deambulare porta con se una serie di problematiche secondarie quali lo sviluppo di ipotrofie e atrofie muscolari e le conseguenti deformità ossee in particolare agli arti inferiori che si presentano freddi e bluastri alle estremità a causa dei problemi cardio-circolatori. L'impossibilità del movimento produce un peggioramento della scoliosi che in questa fase raggiunge i gradi di grave o gravissima. A questo si associano lo sviluppo di distonie che compromettono ulteriormente la possibilità di un movimento armonico e un notevole peggioramento delle condizioni gastro- enteriche che rende l'alimentazione sempre più difficoltosa fino a che può essere necessario l'intervento dell'alimentazione parenterale tramite gastrostomia (PEG). Nonostante queste complicanze le ragazze in questa fase si presentano tranquille e prive di stati d'ansia, vengono inoltre preservate le capacità cognitive e comunicative residue.

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Aspettative di Vita:

Vista la rarità della sindrome e l'interesse relativamente recente per essa, gli studi sull'aspettativa di vita e sulla prognosi a lungo termine sono ancora pochi; la maggior parte dei casi noti si colloca al di sotto dei 18 anni d'età. Recenti studi hanno tuttavia dimostrato la probabilità del 95% di queste pazienti di superare i 20 anni d'età, mentre il tasso di sopravvivenza cala al 69% tra i 25 e i 40 anni. Nonostante siano ancora presenti troppi pochi casi per formulare stime attendibili, l'aspettativa media di vita di queste ragazze supera i 40 anni d'età [12-13]. In particolare M. Lotan nei suoi studi in Israele6 riporta 29 casi di donne affette da sindrome di Rett di età superiore ai 60 anni. Al fine di garantire oltre ad un'elevata aspettativa di vita anche una buona qualità di essa è indispensabile adoperarsi al contenimento delle disabilità secondarie mediante ausili, ortesi e trattamenti riabilitativi finalizzati al mantenimento di una buona motilità passiva e alla prevenzione del peggioramento della scoliosi oltre ad un'adeguata e buona nutrizione ed un corretto trattamento farmacologico mirato al contenimento delle crisi epilettiche.

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Criteri Diagnostici della Forma Tipica 7:

Dalla scoperta della sindrome da parte di A. Rett nel 1966, i tentativi di delineare dei criteri diagnostici sempre più accurati, precisi e responsivi sono stati molteplici. Nel 1985 Hagberg et Al. procedettero alla stesura dei primi criteri diagnostici identificandone 8 di inclusione e 4 di esclusione [14], questi ultimi finalizzati alla distinzione della sindrome da altre che suggerissero i medesimi sintomi. Un secondo tentativo fu sviluppato nel 1988 in seguito alle conoscenze accumulate nell'osservazione clinica via via più accurata negli anni, questa revisione portò alla stesura di 9 criteri necessari, 8 criteri di supporto e 6 criteri di esclusione [15]; viene così attribuito  significato  diagnostico alle  problematiche secondarie che accompagnano frequentemente le manifestazioni cliniche essenziali. Nel 1999 la scoperta, sul braccio lungo del cromosoma X, del gene MeCP2 mutato, codificante la proteina Metil-CpG binding 2, come potenziale responsabile della sindrome da parte del team della Dott.ssa Huda Zoghby del Baylor College of Medicine di Houston in Texas, aprì le porte all'ancora più ardua strada verso la comprensione della variabilità fenotipica che questo disturbo porta con se. La mutazione del gene MeCP2 è riscontrabile nel 95% delle pazienti affette da forma tipica di sindrome di Rett [16], questo significa che un 5% presenta i medesimi sintomi in assenza di riscontro genetico; inoltre sono stati individuati soggetti che non presentano i sintomi tipici della sindrome pur avendo una mutazione in MeCP2, ciò restituisce importanza alla diagnosi clinica di questa patologia. Nel 2002 all'"European Paediatric Neurology Society Meeting" in Germania, venne espressa la necessità di un'ulteriore revisione dei criteri diagnostici in modo che essi possano essere applicati nella pratica anche in cliniche generiche e ospedali dove viene effettuata la prima valutazione; ciò richiese una riduzione di tali criteri che, dopo la revisione divennero 8 criteri necessari, 8 criteri di supporto e 5 criteri di esclusione [17]. La più recente revisione dei criteri diagnostici risale al 2010 ad opera di J. Neul et al. [6] che hanno limitato i criteri necessari alla presenza di regressione, seguita da una fase di stabilizzazione, più quattro criteri principali tutti necessari alla diagnosi della forma tipica della sindrome; è stato rimosso il parametro di decelerazione di crescita della circonferenza cranica e la necessità dei criteri di supporto (ancora utilizzati per la diagnosi delle forme atipiche). Anche i criteri di esclusione sono stati ridotti a due finalizzati a precludere che il disturbo sia secondario ad altre cause 8.

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Forme Atipiche 9:

Con questa definizione si indicano le varianti della patologia che presentano un profilo clinico differente dagli individui affetti da forma tipica; queste variazioni possono indurre un quadro che differisce dal fenotipo classico per la severità dei sintomi, per l'età di esordio della regressione, per la presenza di linguaggio e per la tipologia di epilessia; solo il 50-70% delle pazienti con forme atipiche di sindrome di Rett presenta una mutazione del gene MeCP2 [18]. Finora sono state descritte molteplici forme atipiche di cui verranno descritte le caratteristiche principali:

Forma Congenita - Variante di Rolando [19]:

• Importante microcefalia prima dei 4 mesi;
• Sviluppo normale assente;
• Fase di regressione prima dei 5 mesi;
• Agenesia del corpo calloso;
• Profondo ritardo psicomotorio;
• Mancanza del tipico sguardo;
• Mancata acquisizione della deambulazione;
• Presenza di problematiche cardiache e respiratorie;
• Stereotipie linguali;
• Movimenti degli arti a scatti.

Analisi molecolare: Gene FOXG1, cromosoma 14 [20].

Forma con epilessia precoce - Variante di Hanefeld [21]:

• Sviluppo normale assente;
• Fase di regressione prima dei 5 mesi;
• Ipotonia congenita;
• Encefalopatia epilettica con spasmi infantili ad esordio precoce (media 45 giorni);

Analisi molecolare: Gene CDKL5, cromosoma X [22].

Forme Fruste [25]:

• Comparsa lenta e graduale dei segni clinici dai 2-3 anni d'età;
• Sviluppo del linguaggio espressivo;
• Minore riduzione di crescita della circonferenza cranica;
• Minore perdita dell'uso finalistico delle mani;
• Stereotipie manuali più tenue; Analisi molecolare: Gene MeCP2, cromosoma X.

Forma con linguaggio preservato - Variante di Zappella [23]:

• Regressione graduale dopo il 3° anno di vita;
• Prolungamento della fase di Plateau;
• Compromissione parziale dell'uso finalistico delle mani;
• Linguaggio parzialmente preservato, l'espressione raramente è completamente coerente;
• Presenza di comportamento di tipo autistico;
• Caratteristiche tipiche ridotte:
  • Epilessia rara;
  • Deformità articolari meno gravi;
  • Circonferenza cranica nella norma;
  • Minore ipoevolutismo somatico;

Analisi molecolare: Gene MeCP2, in particolare p.R133C, cromosoma X [24].

Sono ormai stati descritti in letteratura molti casi di pazienti maschi affetti da sindrome di Rett. Il quadro clinico è molto variabile, da un ritardo mentale lieve, passando per quadri simili alle Rett classiche, fino a una severa encefalopatia congenita. Anche l'aspettativa di vita è molto variabile: da un esito infausto molto precoce fino alla possibilità di giungere all'età adulta. Il genotipo di questi pazienti presenta mutazioni in zone diverse del gene MeCP2, i maschi con una mutazione come quella descritta nelle pazienti femmine presentano solitamente quadri clinici molto peggiori e gravi, mentre coloro che manifestano sintomi minori o forme simili alla Rett classica presentano mutazioni riportate come non dannose nella femmina [26, 27].

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Analisi Genetica:

L'individuazione di un pattern ereditario responsivo per la sindrome di Rett ha seguito un percorso complicato che, al giorno d'oggi, non ha ancora trovato completa soluzione. Nel 1983 Hagberg in uno studio [28] osservava come l'assenza di individui maschi affetti dalla sindrome e la presenza di correlazioni familiari nella storia di alcune pazienti, in particolare con madre in comune, portasse a presumere una mutazione legata al cromosoma X. Non essendo possibile eseguire un’analisi di linkage su tutto il genoma a causa della rarità dei casi familiari è stata effettuato un approccio mirato procedendo mediante una mappatura di esclusione nelle famiglie in cui era presente una trasmissione verticale sulla base dell’ipotesi di una mutazione X-linked. Questo ha portato all’esclusione di gran parte del cromosoma X, lasciando solo la regione distale a Xq27.3 [29] e successivamente un ulteriore restringimento alla regione Xq28 [30]. Restringendo il campo di ricerca ai geni con coinvolgimento sul sistema nervoso centrale presenti in questa regione nel 1999 è stato identificato il gene MeCP2, un repressore trascrizionale largamente espresso, ad opera dell'equipe di ricerca della Dott. Zoghby [31]. Alla fine del 2002, più di 500 mutazioni di questo gene furono descritte nella letteratura medica, tuttavia i geni su cui la repressione trascrizionale avviene nello stato normale stanno solo ora cominciando a venire scoperti.

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Genetica molecolare di MECP2:

Il gene MeCP2 fu identificato ad opera del team del Dr. A. Bird nel 1992 come codificante una proteina legante un tipo specifico di nucleotide metilato (da cui il nome metil-CpG-binding protein 2). Questo gene si estende per 72 kb nella regione Xq28 accanto al locus IRAK (interleukin 1 receptor-associated kinase). Per comprendere la funzione di MeCP2 è necessario riferirsi brevemente ai meccanismi di metilazione del DNA. Le parti costituenti del DNA sono le basi azotate adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G). La citosina, quando appartiene ad un doppietto 5’CpG3’, può essere modificata, all’interno della cellula, da enzimi specializzati; in questo processo spesso riceve un gruppo chimico metile prendendo il nome di citosina metilata. Tra il 60 e il 90% delle citosine dei dinucleotidi 5’CpG3’ negli esseri umani sono metilate. La metilazione del DNA ed in particolare delle citosine è uno dei meccanismi che regola l’attività dei geni nei diversi tessuti. Generalmente i geni che non devono essere espressi in determinate cellule si trovano in ambienti dove le citosine sono metilate. Uno dei meccanismi di repressione trascrizionale è l’inattivazione dei geni situati sui cromosomi X dei mammiferi di sesso femminile; questa inattivazione è soggetta ad imprinting parentale, ovvero solo uno degli alleli (paterno o materno) risulta metilato. Tuttavia la sola metilazione non è sufficiente a impedire l’espressione di un gene, ma è necessario che esso sia collocato in un ambiente “repressivo” a livello strutturale, ovvero necessita di essere incluso nel DNA compatto. Qui interviene il gene MeCP2.

La proteina codificata da MeCP2, abbondante e nucleare, presenta 486 amminoacidi ed è composta da: il Methyl-CpG-Binding Domain (MBD) responsabile del legame al DNA metilato, il Transcriptional Repression Domain (TRD) per il reclutamento dei complessi co-repressori che portano alla condensazione della cromatina, un Nuclear Localisation Signal (NLS) incluso nel dominio TRD che assicura il trasporto di proteine nel nucleo e da un’estremità Carbossi-terminale anch’essa coinvolta nella manipolazione della cromatina.

Una volta legato il DNA (preferibilmente in corrispondenza dei siti CpG) attraverso MBD, il TDR andrà ad interagire con altre proteine specifiche quali Sin3A e gli istoni deacetilasi (HDAC1 e HDAC2); la rimozione del gruppo acetile dall’istone H3 è seguita dalla metilazione mediata da MeCP2 dello stesso istone, questa metilazione funge da segnale per il reclutamento di ulteriori proteine come HP1 che inducono la condensazione della cromatina.

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Mutazione ed Espressione di MeCP2:

Mutazioni delle regioni MBD, TDR e C-terminale sono state osservate in pazienti con Rett tipica. Prove in vitro hanno dimostrato come mutazioni della regione MBD, prevedibilmente, causano diminuzione dell’affinità della proteina per il DNA metilato, mentre mutazioni localizzate sul TDR causano l’instabilità della proteina che comunque mantiene la capacità di legame.

Si è tentata una categorizzazione quadro clinico in funzione del dominio in cui avviene la mutazione: è stato riscontrato come pazienti con mutazione nel dominio MBD mostrino un migliore uso funzionale delle mani, mentre pazienti mutate in TRD presentino una migliore crescita della circonferenza cranica e migliori abilità di linguaggio; tuttavia la severità generale dei sintomi in questi due quadri non mostra differenze significative. Mutazioni nella regione addetta alla localizzazione nucleare  mostrano un quadro clinico molto più severo. Infine, mutazioni della regione C-terminale presentano un migliore quadro clinico di quelli fino ad ora elencati [32]. Sono state identificate mutazioni missenso, nonsenso, delezioni frameshift, grandi delezioni e mutazioni non codificanti la cui patogenicità non è ancora stata provata. Tuttavia oltre il 70% dei cambiamenti è dovuto ad un’erronea trascrizione C → T a livello di nucleotidi CpG [33]. Le mutazioni del gene MeCP2 sono state ritrovate nell’80% delle pazienti Rett tipiche [34] il cui 65% presenta le mutazioni ricorrenti R168X, R255X, R27OX, R294X, R106W, R133C, T158M e R306C, tuttavia molte altre sono state ritrovate lungo tutta la sequenza codificante [35] in particolare un’abbondanza di delezioni di meno di 50bp tre i nucleotidi 1150 e 1200 della cornice di lettura.

Le mutazioni puntiformi sono state suddivise in base alle conseguenze sulla proteina in:

• Troncanti precoci: comprendono le mutazioni nonsenso, frameshift e le grandi delezioni a monte della regione TRD-NLS inclusa.
• Troncanti tardive che comprendono tutte le mutazioni nonsenso e frameshift a valle della regione TDR-NLS e buona parte delle mutazioni troncanti della regione C-terminale.
• Missenso: queste vengono trattate singolarmente in quanto i loro effetti fenotipici non variano coerentemente con la loro posizione nella struttura primaria della proteina

Anche in questo caso si è ricercata una correlazione stabile tra genotipo e fenotipo. Gli studi associano le mutazioni troncanti precoci ad un outcome peggiore, una minore funzionalità manuale e maggiori disturbi respiratori. Mutazioni troncanti tardive hanno presentazioni meno tipiche della malattia presumibilmente a causa della grande funzionalità residua della proteina. Le mutazioni missenso sono state associate a quadri clinici meno severi e più tipici rispetto alle mutazioni troncanti, ma vi è una maggiore correlazione con lo sviluppo di scoliosi [32-36-37].

La ricerca ha inoltre potuto attribuire a MeCP2 circa il 10-15% dei casi di variante clinica della sindrome oltre a identificare casi in cui pazienti mutati in MeCP2 non rientravano nei criteri diagnostici né della forma tipica né di quelle atipiche. È interessante notare che alcune mutazioni possono essere responsabili di quadri diversi: le mutazioni R133C e T158M sono state identificate nei pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di Rett classica, ma anche in forme fruste, di Rett con linguaggio conservato e Rett atipica. Inoltre, mutazioni di MeCP2 sono state trovate anche tra i ragazzi. Infatti, sono stati descritti casi familiari di sindrome di Rett con ragazzi con grave encefalopatia congenita. Infine, viene riportato un caso eccezionale di un ragazzo affetto da una sindrome di Rett classica (7 anni, soddisfa 8 dei 9 i criteri necessari e 7 degli 8 criteri supplementari) con la mutazione R133H [38].

Altresì molti studi riportano l’impossibilità di associare chiaramente un fenotipo ad un genotipo [39-40]

Tutto questo lascia intendere l’enorme variabilità fenotipica appartenente a questa sindrome probabilmente associabile ai diversi profili di inattivazione dei cromosomi X delle pazienti, ovvero quel fenomeno per il quale solo uno a caso dei cromosomi X presente in ogni cellula risulta attivo e funzionante mentre l’altro risulta spento e non trascritto. Nelle pazienti Rett questo mosaicismo prende le proporzioni tra attivazione del cromosoma paterno e materno tra 70/30 e 30/70, ovvero, nella norma. Non è stata quindi possibile una correlazione tra la mutazione e il profilo di inattivazione dei cromosomi X [40]. Altri studi, in seguito alla presenza di gemelle omozigote affette che presentavano quadri fenotipici diversi, hanno ipotizzato che queste variazioni siano riconducibili alle variabili nella sequenza genomica tipiche di tutti gli individui e non patogenetiche.

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Modalità d’insorgenza:

La scoperta del gene MeCP2 ha portato nuove ipotesi sull’affezione quasi esclusivamente quasi femminile della sindrome; Thomas suggerì che le mutazioni de novo si verificassero nella linea germinale maschile in quanto i figli maschi, ricevendo dal padre un cromosoma Y, risultavano affetti solo in casi familiari [41]. Nel caso di MeCP2, questa ipotesi è confermata dal fatto che la maggior parte delle mutazioni nel gene provengono da una transizione C → T in un sito CpG, questa transizione è probabilmente dovuta alla deaminazione spontanea della citosina metilata; ora, questi

dinucleotidi CpG sono molto più metilati nella linea germinale maschile che nella linea germinale femminile, e in più, il cromosoma X nell'uomo è completamente metilato durante la spermatogenesi e ciò vale anche per il gene MeCP2 che è quindi più esposto a rischio di deaminazione. Un’altra ragione più intuitiva e meccanicistica riguarda l’enorme quantità di divisioni mitotiche a cui vanno in contro le cellule sessuali maschili immature, gli spermatogoni, per cui ad un maggior numero di moltiplicazioni corrisponde un più alto rischio di mutazione. Riguardo all’origine paternale della mutazioni sono stati pubblicati diversi studi [42-43].

Per quanto riguarda l’instaurarsi della patologia: la proteina MeCP2 è espressa in modo predominante nei neuroni maturi ed è coinvolta nella modulazione delle connessioni sinaptiche e quindi nella comunicazione cellulare attraverso la regolazione di alcuni geni, in particolare il brain- derived neurotrophic factor (BDNF), gene che si è visto essere deregolato nei modelli murini RTT. Questo fattore neurotrofico è necessario per la sopravvivenza, la crescita e la maturazione dei neuroni durante lo sviluppo, inoltre ha un ruolo importante nel rimodellamento dei dendriti e delle spine sinaptiche, strutture neuronali coinvolte nella modulazione della plasticità sinaptica [44].

Una deficit nel gene MeCP2 ha delle conseguenze su BDNF, soprattutto nel periodo post natale. Topi in cui BDNF viene deleto precocemente nello sviluppo mostrano l'instaurarsi di connessioni nervose sbagliate e perdita completa dell’arborizzazione dendritica a 3 settimane di età, lo stesso stadio in cui i topi MeCP2 cominciano a manifestare i primi sintomi Rett. Anche l’overespressione di BDNF ha lo stesso fenotipo del topo MeCP2. Quindi, sembra che la deregolazione di BDNF (sia repressione che overespressione) porti ad una morfogenesi e maturazione neuronale anormale e comprometta la sinaptogenesi e i circuiti neuronali [45].

Recenti studi hanno dimostrato che MeCP2 viene espresso anche a livello delle cellule gliali10, la perdita di funzione della proteina in queste cellule sembrerebbe avere un effetto tossico sui neuroni in via di sviluppo. Questo lascia spazio all’ipotesi che la comparsa progressiva della malattia possa in qualche modo essere dovuta ad un crescente effetto tossico delle cellule gliali mutate su quel 50% di neuroni che teoricamente non presentano la mutazione in MeCP2 (grazie all’inattivazione del cromosoma X) [46].

Un altro studio ha indicato le cellule della glia mutate come causa di anomalie funzionali che possono alterare la maturazione dendritica. Questo spiega il mancato miglioramento del fenotipo in modelli murini in cui era stata reintrodotta nei neuroni la proteina MeCP2 non mutata [47].

Questo stesso studio ha anche cercato di spiegare la causa della regressione tipica della sindrome; l’ipotesi che viene proposta vede la disfunzione di MeCP2 mutata compensata dalla funzionalità della copia funzionante; questo fino a che non intervengono altri fattori cumulativi, come il fattore di tossicità delle cellule della glia mutate, riducendo ulteriormente la funzionalità della proteina [47]. Come prova definitiva del ruolo della glia nella patogenesi della sindrome è stato studiato l’effetto della riattivazione preferenziale di MeCP2 negli astrociti di modelli murini; questo esperimento ha portato un miglioramento significativo dei livelli di ansietà, nei pattern di movimento, in quelli respiratori e nell’aspettativa di vita dei modelli animali in esame. Inoltre, la riattivazione di MeCP2 nelle cellule mutanti degli astrociti esercita un effetto positivo non dipendente dall’attività cellulare, in vivo sui neuroni mutanti, ripristinando la normale morfologia dei dendriti ed aumentando i livelli del trasportatore eccitatorio del glutammato (principale fattore tossico liberato dagli astrociti) [48].

In ultimo segnaliamo le recenti scoperte del ruolo di MeCP2 come regolatore dello splicing alternativo11 dell’RNA, funzione la cui importanza per le successive funzioni (in particolare per la traduzione nel caso dell’mRNA). Lo splicing riguarda sia i tRNA, sia gli rRNA che, soprattutto, gli mRNA. Attraverso lo splicing alternativo, nei neuroni è ancora poco nota. Infatti in studi in vitro e su modelli murini, è stato rinvenuto un consistente legame di MeCP2 con la proteina Y box- binding protein 1 (YB-1) 0coinvolta in un gran numero di funzioni cellulari tra cui: regolazione della trascrizione, riparazione del DNA, risposta allo stress e, appunto, regolazione dello splicing alternativo. Ne consegue che una perdita di funzione di MeCP2 può portare a importanti modificazioni in questa funzione con conseguenze decisamente severe nel caso dei neuroni (codificanti proteine con ruolo di neurotrasmettitori) [49].

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Altri geni coinvolti:

Nella popolazione generale di pazienti Rett, come già accennato, vi sono pazienti affette dalla forma tipica (75-80%) e pazienti affette da forme varianti (20-25%) della patologia. All’interno della popolazione delle pazienti tipiche, circa il 10-15%, non presenta mutazione del gene MeCP2; mentre tra le pazienti affette da forma atipica questa percentuale sale al 65-80%. Questi dati hanno portato gli studiosi a sospettare un’eterogeneità genetica.

Nel 2004 un team di ricercatori [22] scoprì una mutazione del gene CDKL5 in pazienti affetti dalla forma variante di sindrome di Rett caratterizzata dall’esordio precoce di epilessia (variante di Hanefeld).

Una altro gene scoperto nel 2008 e inerente alla sindrome di Rett è il FOXG1 [20]. Esso è ritenuto responsabile della forma congenita della sindrome (variante di Rolando).

Le particolarità di questi geni verranno presentate brevemente di seguito:

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CDKL5:

Il gene CDKL5, localizzato sul braccio corto del cromosoma X in posizione Xp22, codifica per la proteina cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) anche nota come serine/threonine kinase 9 (STK9), essenziale per il normale sviluppo del cervello. Questa proteina sembra appartenere al gruppo delle chinasi, ovvero un enzima che modifica l’attività di altre proteine aggiungendovi un gruppo fosfato in posizioni specifiche della loro struttura. Tuttavia, anche se non sono ancora del tutto chiare quali siano le proteine bersaglio dell’attività di CDKL5 e la sua attività chinasica non sia ancora stata dimostrata se non nei confronti di se stessa (attività autocatalitica), recenti studi provano l’interazione tra CDKL5 e classi di proteine tra cui le costituenti del citoscheletro, supponendo un collegamento con la morfologia neuronale [50].

È stata inoltre provata la presenza di CDKL5 all’esterno della membrana cellulare e la sua interazione con molecole coinvolte nel traffico di vescicole tra sinapsi; questo lascia dedurre il suo ruolo di creazione e regolazione dei contatti sinaptici tra neuroni [51].

La scoperta della mutazione di questo gene e le sue conseguenze fenotipiche sovrapponibili con quelle Rett ha portato a indagare la presenza del medesimo pathway molecolare. Si è visto che l’espressione di CDKL5 all’interno del cervello è largamente sovrapponibile con quella di MeCP2. Si è notata una differenza di espressione a livello delle cellule del purkinje, dove prevale nettamente l’espressione di MeCP2, e nelle cellule degli strati granulari, dove l’espressione di CDKL5 risulta molto maggiore. Questo indica diversi livelli tessuto specifici della presenza delle due proteine. È stata inoltre dimostrata la capacità di legame di una regione di MeCP2 compresa tra il suo dominio TRD e la regione C-terminale con CDKL5.

Questo legame sembra avere lo scopo di fosforilare la proteina MeCP2, che di conseguenza rappresenterebbe il principale target di CDKL5 in vivo. La fosforilazione di MeCP2 nei mammiferi appare necessaria per il rilascio selettivo di metil-binding protein dal promotore BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello) e per la sua conseguente attività trascrizionale.

La variante Rett associato a mutazione di CDKL5 si distingue dal fenotipo tipico, oltre che dall’esordio delle crisi epilettiche farmacoresistenti prima dei tre mesi di vita, dall’assenza di sviluppo normale nella primissima infanzia e quindi della regressione; lo sviluppo psicomotorio appare ritardato fin da subito con ipotonia diffusa, difficoltà di alimentazione, pianto inconsolabile e difficoltà di fissazione. In queste bambine risultano assenti e mai acquisite le capacità di relazione e interazione sociale. Meno gravi appaiono invece disturbi associati quali: scoliosi, iperventilazione e i disturbi del sistema autonomico [52].

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FOXG1:

Questo gene, situato sul braccio lungo del cromosoma 14 nella regione 14q12, codifica per la proteina Forkheadbox G1, un fattore di repressione trascrizionale espresso a livello corticale nei neuroni maturi e in differenziazione del cervello fetale e adulto [53] e nei testicoli. Questa rappresenta la differenza fondamentale con MeCP2 che, invece, raggiunge la sua massima espressione dopo la nascita; la precoce espressione di questo gene potrebbe spiegare la componente congenita di questa variante.

Sono tutt’ora in corso studi per dimostrare eventuali interazioni tra FOXG1 e MeCP2 (equipe della Dr. Broccoli, Istituto San Raffaele di Milano). Finora è stato scoperto come anche questa proteina sia nucleare seppur non direttamente coinvolta con l’eterocromatina; un’ipotesi riguarda anche la possibilità che MeCP2 e FOXG1 siano entrambi impegnati nella formazione della corteccia cerebrale, ma a diversi livelli di sviluppo [53]. Studi per chiarire la patogenesi di questa variante della sindrome sono ad ora in corso. La forma congenita della sindrome di Rett presenta un fenotipo del tutto particolare.

Le principali manifestazioni che la differenziano clinicamente dalla forma classica sono: agenesia parziale o completa del corpo calloso, allargamento dei ventricoli cerebrali con riduzione della sostanza bianca, pachigiria frontale di entità variabile, microcefalia prima dei 4 mesi, regressione entro i 6 mesi, movimenti costanti della lingua, movimenti a scatti degli arti superiori, deficit dell’interazione sociale e la rarità dell’epilessia.

Sono presenti anche sintomi comuni con la forma classica della sindrome come le stereotipie manuali e l’assenza del loro uso funzionale, l’assenza di linguaggio e la presenza di problematiche associate riconducibili al fenotipo Rett [51-54]. Nonostante questo recentemente è stata proposta una separazione di questa patologia dalle varianti Rett vista la bassa coerenza dei quadri clinici caratteristici [55].

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Diagnosi differenziale:

La sindrome di Rett deve essere distinta in diagnosi differenziale da diverse patologie dell’infanzia, tra queste vi sono sia malattie neurodegenerative che “statiche” e di origine cromosomica. Visto il procedere della sindrome per fasi con diverse e varie manifestazioni cliniche, dovranno essere poste diverse diagnosi differenziali per ogni stadio della patologia.

Nella fase di insorgenza precoce (primo stadio di Witt-Engerstrom – 1986) l’arresto di sviluppo psicomotorio, la perdita di interesse per l’ambiente, il gioco e per le persone, l’ipotonia muscolare e l’eventuale rallentamento di crescita della circonferenza cranica segnalano come diagnosi differenziali: l’ipotonia congenita benigna, la sindrome di Prader-Willi e i vari quadri di paralisi cerebrale infantile che in fase acuta presentano ipotonia.

Nella seconda fase denominata “regressione rapida” che presenta la perdita delle tappe psicomotorie acquisite, del linguaggio quando presente e della funzionalità manuale, lo sviluppo dei tipici movimenti stereotipati delle mani, dei disturbi del sonno e di comportamenti autolesivi; la principale diagnosi differenziale da apporre è con il disturbo autistico dal quale, in questa fase, si differenzia principalmente per l’importante compromissione motoria solitamente assente nel quadro autistico. Sempre in questa fase, altra diagnosi differenziale è con il disturbo disintegrativo della fanciullezza, in questa patologia la regressione avviene più tardivamente, solitamente entro i 2 anni, e colpisce prevalentemente il sesso maschile.

Al terzo stadio, pseudo-stazionario, corrispondono: un peggioramento dell’aprassia con difficoltà ad avviare i movimenti finalizzati e a controllarli, lo sviluppo, dove presente, di un cammino con andatura patologica a ginocchio esteso e base di appoggio allargata, un andamento ondulante del tono muscolare, un lento peggioramento delle funzioni autonomiche e un miglioramento delle capacità relazionali. Queste caratteristiche pongono in diagnosi differenziale le paralisi cerebrali spastiche e atassiche e la sindrome di Angelman; quest’ultima in particolare, geneticamente determinata da una derivazione esclusivamente paterna del cromosoma 15, presenta un’elevata correlazione clinica con il quadro di sindrome di Rett.

Non vi è nessun disturbo specifico che entri in diagnosi differenziale con il quadro presentato dal quarto stadio della sindrome di Rett [56].

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Analisi delle anomalie muscolo-scheletriche e caratteristiche della motricità nella sindrome di Rett.

Nonostante, per definizione, le ragazze con sindrome di Rett abbiano presentato uno sviluppo motorio apparentemente normale, la letteratura presenta diversi segni precoci come campanelli d’allarme già presenti prima della fase regressiva.

Uno studio [57] riporta che a 3 mesi tutte le 22 bambine considerate erano in grado di centrare la testa sulla linea mediana e di mantenere una postura supina simmetrica; praticamente tutte, all’età di 6 mesi erano in grado di rotolare e avevano sviluppato la capacità di spostare il proprio baricentro, durante la posizione seduta con supporto, per raggiungere oggetti in alto o di lato. Tuttavia lo stesso studio riporta la presenza di un repertorio motorio anomalo in 17 bambine (86%) presentavano un’anomalia dei writhing movement che risultavano monotoni e mal integrati tra le diverse parti del corpo; nessuna bambina ha, inoltre, presentato movimenti fidgety nella norma, questi si presentavano come eccessivamente lenti (35%), bruschi,a scati e disorganizzati (35%) e assenti o francamente anormali (30%). All’età di 6 mesi solo 2 bambine presentavano un quadro di ipotonia diffusa mentre 11 dimostravano una rigidità posturale, di queste ultime, 3 mantenevano la posizione seduta con supporto mantenendo gli arti inferiori estesi, addotti ed extrarotati e i piedi in atteggiamento di equino.

Un altro studio [58] prende in considerazione 38 pazienti e riporta la presenza di una percentuale di ritardo in tutte acquisizioni motorie. Queste percentuali aumentano con il progredire dell’età e della complessità degli atti motori; infatti: solo il 13,1% delle bambine ha presentato un ritardo nel controllo del capo, il 34% mostrava ritardo nell’acquisizione del rotolo ed il 30,3% nel raggiungimento della posizione seduta, il 79% delle bambine ha camminato in ritardo.

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Variabilità fenotipica:

La presenza di quadri clinici molto eterogenei tra loro è caratteristica molto importate della sindrome di Rett; essi variano per: funzionamento cognitivo, funzionalità motorie, problematiche muscolo-scheletriche, crescita corporea, grado di compromissione dell’uso delle mani, stereotipie manuali, capacità di interazione sociale, capacità comunicative verbali e non, presenza e tipologia di epilessia, presenza e gravità delle problematiche autonomiche e dei disturbi associati.

Nella pratica clinica sono, infatti, riscontrabili pazienti che si distribuisco su uno spettro molto ampio di sintomi di intensità variabile e, come già accennato, la ricerca è ad ora ancora lontana dal rinvenire un’associazione specifica tra le manifestazioni fenotipiche e la mutazione.

Viene così evidenziata la complessità della patologia e l’impossibilità di delinearne sia un quadro clinico tipico che delle linee guida per la riabilitazione estendibili a tutte le pazienti. Ciò rende necessaria una valutazione approfondita e multidisciplinare di tutti gli aspetti dello sviluppo e la necessità di creare un percorso specifico e individualizzato di presa in carico cucito ad hoc su ogni singola paziente.

Di seguito verranno descritte le modificazioni muscolo-scheletriche e le problematiche motorie a cui, tipicamente, le ragazze affette da questa sindrome vanno incontro.

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Anomalie del rachide:

Le deformità della colonna risultano essere molto frequenti nelle pazienti Rett e sempre associate all’età.

Riguardo la scoliosi12 la prevalenza risulta variabile nei diversi studi, ma rimane comunque alta; si rileva una percentuale variabile dal 49% [16] all’87% [59], questa variabilità è probabilmente dovuta alle differenze nella presenza, nei vari studi, di differenti range d’età delle pazienti in esame; infatti, scoliosi è raramente presente nella prima infanzia e una deviazione di almeno 10 gradi può essere riscontrata nella quasi totalità delle pazienti con sindrome di Rett adolescenti e adulte [2].

Diversi autori riportano una maggiore frequenza delle scoliosi destro- convesse (67%) rispetto a quelle con convessità sinistra (33%) e delle curve a C (51%) rispetto alle curve a S (31%) [5-60-61].

Frequente è l’associazione ad obliquità pelvica.

Nella Rett, la scoliosi è considerata di origine neurologica viste: l’insorgenza precoce, la possibilità di progressione rapida, l’assenza di correlazioni rilevabili tra la progressione della curva e l’età [62]. Nonostante non sia ancora stato possibile affiancare la presenza di una scoliosi grave ad una mutazione specifica, studi in questo ambito hanno riscontrato un ritardo nello sviluppo della scoliosi nelle pazienti con mutazione R133C, R306C e R294X, per quest’ultima in particolare il dato risulta statisticamente significativo. Non sono state riscontrate mutazioni significativamente connesse all’insorgenza precoce della scoliosi [63-64]. Nello studio condotto dalla dott.ssa Ager [63], l’età media di insorgenza della scoliosi risulta notevolmente correlata al raggiungimento delle tappe evolutive prima della regressione e al mantenimento del cammino. Infatti le pazienti che all’età di 10 mesi non  avevano ancora eseguito passaggi posturali o avevano raggiunto solo il rotolo presentano un’età di insorgenza media di 8.33 anni; notevolmente inferiore a coloro che avevano gattonato o utilizzato lo shuffling e/o camminato la cui età media di insorgenza di scoliosi risulta 11.00 anni.

Non sono state rilevate correlazioni con l’età di insorgenza delle stereotipie o la perdita delle capacità di comunicazione.

Inoltre il dott. Lotan al 6° congresso mondiale sulla sindrome di Rett, tenutosi a Parigi nel 2008, ha presentato come fattori di rischio per la scoliosi: l’assenza/perdita dello sviluppo del cammino, l’ipotonia e l’insorgenza di anomalie posturali prima dei 5 anni. Sempre Lotan assegna un ruolo pronostico positivo alla presenza di cifosi, alla normalità del tono e dei riflessi osteo-tendinei e alla presenza di abilità motorie complesse (salire e scendere le scale) [65].

La presenza di scoliosi è inoltre correlata: ad una maggiore gravità del quadro clinico generale delle pazienti, alla capacità di sedere controllando il tronco, alla presenza di epilessia, alla costipazione e alla vasocostrizione periferica [64].

Non risulta invece essere associata alla perdita del cammino [66].

Riguardo alla cifosi13, essa si presenta, nelle pazienti con sindrome di Rett, con una percentuale media del 32% e più frequentemente nelle pazienti deambulanti. Anche questa percentuale è molto variabile se considerati gruppi d’età ristretti; infatti solo in 25% delle pazienti tra 5 e 9 anni presenta cifosi contro 67% delle pazienti di età superiore ai 20 anni [5].

Nonostante la letteratura affronti molto poco il problema della cifosi nella sindrome di Rett e frequentemente la associ alla scoliosi, essa può causare notevoli problemi alle pazienti; l’atteggiamento di protrazione del cingolo scapolare che la cifosi induce, associato ai movimenti stereotipati delle mani, riduce ancora la già bassa capacità di effettuare movimenti volontari degli arti superiori e delle mani.

Inoltre, la posizione del capo assunta dai soggetti cifotici, con una perenne flessione anteriore, riduce il controllo visivo delle pazienti sull’ambiente circostante creando delle difficoltà nell’interazione comunicativa di sguardo e nel controllo della deambulazione.

Deviazioni scoliotiche si trovano associate a quelle sul piano sagittale nel 32% dei casi nella popolazione generale e nell’88% della popolazione di età superiore ai 20 anni [5]

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Alterazione del tono muscolare:

Nelle pazienti con sindrome di Rett le alterazioni del tono muscolare assumono caratteristiche notevolmente variabili tra i diversi soggetti ed anche nelle singole ragazze col progredire dell’età.

Una condizione di severa ipotonia è riportata alla nascita circa nella metà delle bambine.

Nel 40% circa dei casi, durante il primo stadio della sindrome, è riscontrabile un’inversione di tendenza delle caratteristiche del tono che diviene ipertonico con caratteristiche variabili dalla spasticità alla rigidità (ipertono plastico); i primi segni di questo cambiamento si manifestano con i flessori plantari dell’articolazione tibio-tarsica e gli adduttori dell’omero; questa condizione peggiora drasticamente dopo i 10 anni d’età dove vengono assunte tutte le caratteristiche tipiche del quadro di ipertonia spastica (schema in iperestensione degli arti inferiori e in flessione degli arti superiori) o della rigidità.

Un ulteriore 30 % delle pazienti svilupperà un tono muscolare fluttuante con caratteristiche distoniche, questa caratteristica è riscontrabile in tutte le classi d’età e non deve essere confusa in sede diagnostica con gli scatti indotti dai movimenti volontari causati dall’aprassia. Le restanti pazienti manterranno una condizione di ipotonia aumentando il rischio di andare incontro ai difetti scheletrici indotti dall’aposturalità [67-68-69].

Le alterazioni del tono in queste pazienti devono essere tenute in grande considerazione, in particolare è necessario notare i cambiamenti di tendenza che portano all’ipertonia, questi sono, infatti, i primi campanelli d’allarme dello sviluppo successivo di scoliosi e asimmetrie posturali.

L’ipertono agli arti inferiori si manifesta tipicamente con l’iperestensione del ginocchio e un atteggiamento equino-varo-supinato del piede o in valgo-pronato; gli aggiustamenti posturali naturalmente assunti dalle ragazze nel tentativo di recuperare l’equilibrio sul proprio baricentro, possono portare ad una rotazione del bacino sul piano orizzontale che può portare, successivamente, alla perdita del cammino.

Queste problematiche devono essere opportunamente e precocemente trattane all’interno di un programma riabilitativo e, dove necessario, con la prescrizione di ausili, di inoculazione di tossina botulinica o chirurgia ortopedica.

Dove sono presenti le caratteristiche distoniche esse vanno a sommarsi all’aprassia e all’atassia complicando maggiormente l’esecuzione dei movimenti volontari e provocando perdite di equilibrio durante la posizione seduta ed eretta, questo, sommandosi al disturbo dispercettivo tipico delle pazienti Rett porta le ragazze ad avere timore del movimento, una condizione che si manifesta con stati di notevole ansia e rifiuto.

L’ipotonia induce, nelle pazienti, una condizione di immobilità aposturale che, se non opportunamente trattata, può indurre deformità strutturate della colonna e dei cingoli pelvico e scapolare; questa condizione può essere migliorata dalla prescrizione di un adeguato sistema posturale o con l’utilizzo di fisioterapia per il rinforzo muscolare.

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Deformità:

I Danni secondari vengono indotti in particolare dalle alterazioni del tono muscolare che causano un accorciamento muscolo-tendineo conseguente all’ipertono e dalle posture, spesso non idonee, che le pazienti assumono durante la gran parte della giornata.

I muscoli interessati variano a seconda del quadro clinico, tuttavia l’accorciamento di determinati muscoli è tipicamente riscontrabile nelle pazienti Rett.

Il muscolo gastrocnemio rappresenta uno dei primi ad andare incontro ad accorciamento in quanto molto colpito dalla componente spastica inducendo l’atteggiamento  equino-varo-supinato/valgo-pronato sopracitato; altri muscoli fortemente interessati sono gli adduttori dell’anca e, nelle pazienti costretti in sedia a rotelle, anche i flessori del femore [68]; il frequente accorciamento di questi ultimi è spesso causa di sublussazione dell’anca, questa si presenta fuori sede almeno del 30% in circa la metà delle pazienti e in completa lussazione nel 13% dei casi [70].

Nello studio australiano, tutte le pazienti con lussazione completa dell’anca presentavano dolore acuto che impediva il mantenimento della postura seduta; interventi di chirurgia ortopedica si sono rilevati utili nel ricollocamento dell’anca in sede e nel recupero della possibilità di mantenere le stazioni sedute e erette, tuttavia la chirurgia aveva rallentato, ma non arrestato lo scivolamento della testa del femore fuori sede. L’osservazione clinica tuttavia riporta molteplici casi di pazienti con lussazione d’anca che non manifestavano dolore e l’utilizzo della ricostruzione chirurgica dell’articolazione come risolutiva [dr.ssa M. Rodocanachi, comunicazione personale].

In questo stesso studio viene denotata la necessità di uno screening radiografico del rachide e del bacino ogni 12 mesi dall’età di 18 mesi fino al completamento della maturazione dello scheletro; tale screening deve essere ancora più frequente (ogni 6 mesi) in caso questi disturbi risultino clinicamente in rapido peggioramento.

Inoltre un’obliquità pelvica di almeno 10°, probabilmente indotta dal mantenimento di un’anomala postura seduta su sedia a rotelle, è stata riscontrata in 8 su 31 pazienti (25,8%) di cui 3 presentavano obliquità superiore ai 20° (31,5%) [70].

Le continue stereotipie manuali, frequentemente svolte sulla linea mediana, in associazione alla componente spastica, dove presente, portano ad accorciamento anche i muscoli anteriori del cingolo scapolare con conseguente adduzione fissa dell’omero e il rischio di instaurarsi di cifosi [71].

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Aprassia 14:

L’aprassia rappresenta uno degli aspetti maggiormente invalidanti nelle ragazze affette da sindrome di Rett.

Questa deriva da un deficit nel processamento dell’informazione sensoriale (tattile, propriocettiva, vestibolare, visuo-spaziale…) che causa una distorsione dello schema corporeo delle ragazze rendendole incapaci di pianificare il movimento [72].

L’aprassia può interferire con ogni movimento del corpo, tra cui l’orientamento dello sguardo e la programmazione motoria e del linguaggio; questa caratteristica ha ripercussioni anche sulle abilità di comunicazione non verbali e sul mantenimento del contatto di sguardo.

L’interferenza si attua in tutti gli ambiti funzionali (abilità grosso-motorie, funzionalità manuale, linguaggio, alimentazione, ecc.) rendendo difficile e faticoso, per le ragazze affette dalla sindrome, attuare qualunque movimento intenzionale.

Peculiarità dell’aprassia nella sindrome di Rett è il peggioramento della capacità di attuare un movimento su richiesta.

A causa dell’aprassia e l’incapacità di esprimersi attraverso il linguaggio verbale, è molto difficile effettuare una valutazione affidabile delle capacità intellettive di queste pazienti; infatti, la maggior parte dei metodi di valutazione intellettiva tradizionali richiedono il suo utilizzo delle mani e/o del linguaggio vocale [68-73].

Altre caratteristiche del quadro aprassico manifeste nelle pazienti Rett sono: la necessità di più tempo tra la formulazione dell’intento e lo svolgimento dell’azione ed il mantenimento di alcune capacità motorie che non richiedono una programmazione corticale (anche se, spesso, anche gli aggiustamenti posturali involontari sono compromessi dall’aprassia).

A volte può sembrare che le ragazze abbiano bisogno di muovere in una direzione diversa da quella necessaria per il raggiungimento del loro scopo prima di dirigersi effettivamente nella direzione giusta; se non si attende il reale termine della loro azione può sembrare che stiano rifiutando l’obiettivo o rispondendo in modo incorretto, quando in realtà avevano solo bisogno di più tempo per completare il movimento [74].

Visto l’enorme impatto di questo disturbo, è necessario che le pazienti con sindrome di Rett siano trattate seguendo le “Linee guida per l’intervento su bambini con aprassia” [75].

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Locomozione e deambulazione:

Come già accennato, ben prima dell’inizio della fase regressiva, le bambine con sindrome di Rett mostrano precocemente segni di ritardo nelle acquisizioni motorie. In particolare si nota, nella maggior parte delle bambine, l’assenza della marcia carponi e, in generale, del mantenimento della posizione quadrupede.

Segawa nel 2005 ha riportato che su 38 bambine solo 4 hanno gattonato prima dei 10 mesi e 7 hanno acquisito il gattonamento in ritardo; le restanti 27 bambine erano incapaci di coordinare gli arti superiori e quelli inferiori in posizione quadrupede [58].

Tuttavia molte bambine sviluppano capacità prelocomotorie alternative come l’utilizzo dello shuffling o dello spostamento a “bunny hopping” [75]; entrambe queste modalità richiedono una minore coordinazione tra gli arti superiori e inferiori. Queste peculiarità e l’assenza, durante il cammino, dei movimenti pendolari delle braccia hanno portato a supporre un difetto dei neuroni noradrenergici e/o serotoninergici implicati nei circuiti propriospinali che generano il passo e situati nei tratti lombosacrale e brachiale del midollo spinale, questi circuiti sono responsabili, oltre che dello schema del passo, anche della coordinazione tra arti superiori e arti inferiori nella deambulazione [58].

Per molte ragazze risulta più complessa l’andatura carponi che il cammino. Nella popolazione di bambine con sindrome di Rett la percentuale che raggiunge il cammino autonomo varia dal 20%, in uno studio italiano [76], 43-48% negli studi australiani [77-78]. Se vengono considerate anche quelle che deambulano con assistenza le percentuali salgono al 50-85% delle ragazze [75].

Generalmente il cammino viene acquisito dopo i 19 mesi d’età anche se alcuni genitori hanno riportato l’acquisizione del cammino nelle loro figlie entro i 16 anni [75].

Il pattern di cammino nella sindrome di Rett appare piuttosto tipico: avviene con base d’appoggio allargata, ginocchia iperestese e difetti nel mantenimento dell’equilibrio, queste caratteristiche ricordano un quadro di atassia.

L’avvio del passo è ostacolato da un difetto nella coordinazione sequenziale dei programmi motori che riguardano gli aggiustamenti posturali anticipatori che precedono l’inizio del cammino e, in particolare, in queste ragazze è assente il silenziamento del muscolo soleo durante la fase di “imbalance”. Normalmente l’inizio del cammino è caratterizzato da un aumento dell’attività del muscolo tibiale anteriore per spostare leggermente il baricentro posteriormente (fase di imbalance), durante questa fase il soleo risulta rilassato; una sua successiva attivazione permette di spostare il centro di pressione sul piede in appoggio per liberare il piede che dovrà procedere (fase di unloading). Si ritiene che la mancata inattivazione del soleo impedisca l’azione del tibiale anteriore nelle pazienti Rett e che ciò avvenga a causa di un difetto nell’elaborazione e nell’integrazione delle informazioni propriocettive [79]. L’avanzamento è attuato dondolando il corpo da un lato all’altro per spostare il baricentro (questa strategia è utilizzata anche per l’avvio del passo) e senza rotazione del tronco; come già accennato, sono assenti i movimenti pendolari delle braccia. Molte ragazze acquisiscono un cammino sulle punte e, in alcune, questo schema migliora il pattern di cammino [80].

Durante la seconda e la terza decade di vita tra il 33% e l’85% delle ragazze che avevano acquisito il cammino perdono quest’abilità [75] aumentando notevolmente il rischio di andare in contro a problematiche secondarie quali: accorciamento muscolo-tendineo, riduzione del ROM (Range Of Motion) dell’articolazione coxo-femorale e delle articolazioni degli arti inferiori, riduzione della funzionalità cardio-polmonare e sviluppo di deformità del rachide.

La perdita del cammino è, in generale, strettamente correlata con lo sviluppo di deformità dei piedi, accorciamenti muscolo-tendinei, cambiamento di tendenza del tono muscolare, paura del movimento e deterioramento delle funzioni cognitive.

In letteratura è, tuttavia, evidenziata l’efficacia di un intervento riabilitativo intensivo finalizzato al mantenimento e al miglioramento della deambulazione.

È inoltre possibile una riconquista del cammino dopo un periodo, anche lungo, di perdita di questa funzione [81-82]; Larson, a questo proposito, riporta un caso di una donna adulta (36 anni) che aveva ripreso a camminare dopo 15 anni di carrozzina [83]. Infine M. Lotan riporta un caso di una paziente di 28 anni che ha riacquisito il cammino dopo 5 anni di assenza della deambulazione [84].

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Uso funzionale delle mani e stereotipie:

La presenza di movimenti stereotipati delle mani rappresenta uno dei tratti distintivi del quadro clinico di sindrome di Rett. Sono ritrovabili nel 94% delle pazienti [85].

Questi movimenti ripetitivi delle mani appaiono essere involontari, non includono oggetti e sembrano non avere scopo protettivo o di risposta ad uno stimolo.

Le stereotipie vengono svolte, variabilmente tra le varia pazienti, per il 30-72% delle ore di veglia e si placano completamente durante il sonno, mentre possono essere accentuati da stati emotivi di agitazione o rabbia e dalla stanchezza [86].

I movimenti stereotipati appaiono in media all’età di 22.3 mesi, in molti casi la loro comparsa accompagna, o segue a breve distanza, la perdita dell’uso funzionale delle mani e, nel 13% dei casi, la precede [87].

In letteratura sono stati descritti 15 tipi di stereotipie manuali (Figura 1) tra cui quelle di più frequente riscontro sono: hands washing (59-75,9%), single hand mouthing (36-40%), single hand clasping (39%), joined hands clapping (14,5-27%), joined hands mouthing (10-22%) e separated hand gaze (2-14,5%)15 [86-87].

Praticamente la totalità delle pazienti (97.6%) presenta la coesistenza di diversi tipi di stereotipie, di queste il 31,7% ne presenta 5 o più tipologie. Le stereotipie paiono diminuire con il progredire dell’età e una riduzione della loro frequenza può già essere riscontrata intorno ai 10 anni; in particolare sembra diminuire il numero di diversi pattern stereotipi in una sola persona [87].

Figura 1. Different topographies of stereotypies in Group I Rett syndrome patients. Typical hand washing stereotypies (A to C); mouthing with hands apart (D to G); mouthing with joined hands (H); hair pulling (I, J); cervical retropulsion (K to M) (K and L with simultaneous closure of the eyes); twisting of the fingers with hands apart (N); shifting weight from one leg to the other (O, P) [Temudo et. Al. 2007].

Anche le stereotipie manuali presentano pattern precoci identificabili nella prima infanzia. Movimenti ripetitivi degli arti superiori sono osservabili a partire dai 3 mesi in forma uni- o bilaterale; questi possono presentarsi come: pronazione della mano con contemporanea dorsiflessione del polso, apertura e chiusura di entrambe le mani eccessivamente frequente e a volte associata simultaneamente alla flessione plantare di entrambi i piedi oppure come ripetitiva unione del lato palmare delle mani sulla linea mediana (come pregando) prima di sollevarle insieme e separarle di nuovo. Altri schemi stereotipati riscontrati riguardano l’eccessiva e ripetitiva chiusura a pugno della mano ed un continuo divaricamento delle dita. Alcune bambine tra i 5 e i 6 mesi presentavano pattern manuali non adeguati all’età: toccavano i giocattoli che venivano presentati solamente con le dita estese e senza manipolarli [57].

I movimenti stereotipati delle mani associate alla disprassia e ai disturbi di coordinazione del movimento tipici della sindrome compromettono fortemente l’uso funzionale delle mani. La perdita delle abilità manuali è caratteristica nelle persone con sindrome di Rett ed esordisce nella fase regressiva per progredire fino ai 4 anni circa [68]. Uno studio australiano è stato effettuato su 144 donne e ragazze affette dalla sindrome [88]. Di queste il 30% era incapace di afferrare qualunque tipo di oggetto, circa il 17% poteva stringere un oggetto se gli veniva posto nella mano e il 12% circa era in grado di afferrare e mantenere un oggetto attraverso una presa cilindrica o sferica. Le restanti (40,3%) potevano afferrare utilizzando le dita, circa un quarto di loro con una presa a rastrello e le altre utilizzando il lato radiale della mano. La metà delle ragazze che utilizzano il lato radiale della mano era in grado di trasferire un oggetto da una mano all’altra [88].

La funzionalità delle mani appare correlata all’età e al tipo di mutazione. Le ragazze che presentano le mutazioni R133C, R294X o R306C di MeCP2 presentano una funzionalità manuale migliore, mentre le pazienti mutate in R168X e R270X mostrano abilità funzionali molto povere [89-90]. Inoltre le pazienti affette da sindrome di Rett senza riscontro genetico presentano una migliore funzionalità manuale sotto tutti gli aspetti [87]. Col progredire dell’età le funzionalità manuali generalmente decrescono moderatamente per poi stabilizzarsi su un livello funzionale, mentre aumentano le posture distoniche delle mani che, a loro volta, influiscono sull’utilizzo delle mani [88-91].

In letteratura è riportata una differenza nell’incidenza dell’uso preferenziale della mano sinistra nelle pazienti con sindrome di Rett (33%) rispetto alla popolazione generale (8-10%). È inoltre di frequente riscontro, nelle bambine mancine, un cambio della mano preferenziale intorno ai 7 anni [92].

La possibilità delle ragazze Rett di utilizzare le proprie abilità manuali risulta essere molto influenzata dalla motivazione e, attraverso l’allenamento, possono essere migliorate abilità come il mangiare in autonomia o l’utilizzare il tocco per attivare un dispositivo o un gioco [93]. Recentemente è stato notato che, frequentemente, attraverso un contenimento delle stereotipie di una delle due mani, l’altra mostra un incremento della funzionalità nel tocco e/o nella presa. Questo sembra, nelle ragazze con stereotipie bimanuali, avere un effetto migliore se viene contenuta la mano meno implicata nei movimenti stereotipati. Il contenimento di una delle mani sembra dare alle ragazze la possibilità di controllare meglio il movimento della mano libera [94].

Infine, riportiamo altre tipologie di stereotipie riscontrabili nel quadro Rett: il bruxismo risulta presente nel 90,4% delle pazienti risultando la seconda tipologia di stereotipia più frequente e può portare in età avanzata a deformazioni orobuccali; altri pattern stereotipi riscontrabili che non prevedono il coinvolgimento delle mani sono: una ripetitiva retropulsione della testa e la produzione di movimenti simili ad un ballo ripetuti sempre nella stessa sequenza. In Figura 2 è riportata la classificazione delle stereotipie motorie in funzione della loro complessità e della sede anatomica [87].

Figura 2. Classificazione delle stereotipie di Temudo et. Al. 2007

INDICE

Integrazione senso-motoria:

Le problematiche dell’integrazione delle informazioni sensoriali nella programmazione motoria collaborano al deficit del controllo motorio nelle pazienti Rett.

In letteratura il sistema visivo appare nella norma, tuttavia è facile ritrovare un deficit delle competenze visuo-spaziali, in particolare nella capacità di valutazione dei rapporti spaziali tra se e gli oggetti. Soprattutto durante la deambulazione, la mancanza di un controllo efficace dell’ambiente rende difficile la percezione chiara di ostacoli lungo il percorso. Per le ragazze diviene quindi difficile anche effettuare gli aggiustamenti necessari per superare o schivare gli ostacoli provocando eventualmente delle cadute. L’utilizzo del rinforzo verbale per far notare l’ostacolo alle ragazze e il dare tempo per elaborare una strategia sembrano positivi per il miglioramento di questa abilità.

Altro aspetto importante riguarda una forte componente dispercettiva, in particolare riguardo allo spazio posteriore, che rende molte ragazze timorose del movimento; questa paura può sfociare in attacchi di panico durante i passaggi posturali o nei tentativi di verticalizzazione e deambulazione.

A causa dell’instabilità sensoriale e all’immaturità cerebrale delle pazienti Rett è probabile che il loro schema corporeo risulti incompleto [68]; questo può essere dedotto dalla componente disprassica e dalla percezione distorta della linea mediana del proprio corpo, presenti nelle pazienti [95-96]. La paura del movimento potrebbe avere la stessa origine: un’esperienza continuativa di incertezza sensoriale correlata al movimento causa un senso di paura ed insicurezza che porta all’immobilità [68].

Nelle ragazze deambulanti le difficoltà di integrazione senso-motoria compromettono: la capacità di aggiustare il passo in seguito a cambiamenti di superficie, la possibilità di salire e scendere le scale (maggiormente la discesa), il superamento di ostacoli e i cambiamenti di direzione. L’applicazione di un programma giornaliero per migliorare l’elaborazione delle informazioni propriocettive e dallo spazio esterno è risultato efficace per migliorare la competenza delle ragazze in questi ambiti [96].

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• 1 Viene definita "Malattia" o "Patologia": qualsiasi condizioni del corpo e della mente che diminuisce la probabilità di sopravvivenza dell’individuo o della specie, l'assenza dello stato di salute e una deviazione rilevabile della condizione omeostatica che comporta un aumento dell’entropia corporea. Al fine di comprendere tale definizione deve essere noto il significato del termine "Salute" come viene inteso dall'OMS ovvero: "stato di completo benessere fisico, psichico e sociale e non semplice assenza di malattia"; tale definizione è per sua natura decisamente impegnativa e per alcuni lati traviante in quanto esprime uno stato utopistico di piena soddisfazione e felicità che probabilmente prescinde la condizione umana. Per questo motivo tale definizione è tuttora fonte di dibattito semantico internazionale ancora irrisolto.
• 2  La sindrome di Rett è ritrovabile nell'ICD-10 seguendo il percorso: Disturbi Psichici e Comportamentali (F00-F99) --> Disturbi dello Sviluppo Psicologico (F80-F89) --> Disturbi Evolutivi Globali (F84), ovvero:
• F84.0 Autismo Infantile
• F84.1 Autismo Atipico
• F84.2 Sindrome di Rett
• F84.3 Sindrome Disintegrativa della Fanciullezza
• F84.4 Disturbo Iperattivo Associato a Ritardo Mentale e Movimenti Stereotipati
• F84.5 Sindrome di Asperger
• F84.6 Disturbo Evolutivo Globale di Altro Tipo
• F84.7 Disturbo Evolutivo Globale Non Specificato
• 3 La definizione di patologia rara è solo legata alla prevalenza del disturbo che per essere così definito deve colpire non più di 1 individuo ogni 2000 nati vivi [dal sito dell'istituto superiore di sanità consultato nel luglio 2013: http://www.iss.it/cnmr/rnmr/index.php?lang=1&tipo=4&anno=2013].
• 4 Una patologia viene definita complessa se essa coinvolge più sistemi o apparati o presenta associazione di problemi di natura fisico/organica e psichica.
• 5 Recenti studi hanno dimostrato l'inadeguatezza del rallentamento acquisito della crescita della circonferenza cranica ai fini diagnostici in quanto non sempre presente. [6]
• 6 M. Lotan è un fisioterapista specializzato, Ph.D. presso l'Università di Bergen in Norvegia e ha conseguito un Master presso il Dipartimento di Fisioterapia dell'Università di Tel Aviv. Svolge ad ora il suo lavoro in Israele dove la sindrome di Rett è molto studiata.
• 7 Seppur nella nuova revisione – DSM-V – la sindrome di Rett sia stata esclusa dagli ASD (disturbi dello spettro autistico), riportiamo qui i criteri diagnostici per la forma tipica della sindrome di Rett presenti nel DSM-IV TR [299.80]:
  • A. Tutti i seguenti:
    1. Sviluppo prenatale e perinatale apparentemente normale.
    2. Sviluppo psicomotorio apparentemente normale nei primi 5 mesi dopo la nascita.
    3. Circonferenza del cranio normale al momento della nascita.
  • B. Esordio di tutti i seguenti dopo il periodo di sviluppo normale:
  1. Rallentamento della crescita del cranio tra i 5 e i 48 mesi.
  2. Perdita di capacità manuali finalistiche acquisite in precedenza tra i 5 e i 30 mesi con successivo sviluppo di movimenti stereotipati delle mani (per es., torcersi o lavarsi le mani).
  3. Perdita precoce dell’interesse sociale lungo il decorso (sebbene l’interazione sociale si sviluppi spesso in seguito).
  4. Insorgenza di andatura o movimenti del tronco scarsamente oordinati.
  5. Sviluppo della ricezione e dell’espressione del linguaggio gravemente compromesso con grave ritardo psicomotorio.
• 8 La revisione ad opera di Neul et al. viene riportata per esteso in Tab. 1.
• 9 I criteri diagnostici per le forme atipiche della sindrome di Rett revisionati da Neul et al. nel 2010 sono riportati in Tab. 2.
• 10 La glia comprende diversi tipi cellulari, astrociti, oligodendrociti e microglia; sono abbondanti nel cervello, hanno una grande importanza per i neuroni, in quanto sono coinvolte nel suo mantenimento strutturale e di funzione producendo sostanze che interagiscono con i neuroni stessi. Un deficit o un eccesso di queste sostanze sembrerebbe avere un ruolo importante nel danneggiare il neurone. In particolare gli astrociti rappresentano un’ampia popolazione di cellule non neuronali del cervello (sono la più numerosa componente cellulare del sistema nervoso centrale) ed hanno ruoli funzionali e strutturali importanti per i neuroni in quanto sono coinvolti nella formazione della sinapsi, nella plasticità neuronale e nella prevenzione della esocitotossicità neuronale, grazie all’attività di rimozione del glutammato in eccesso attraverso i trasportatori del glutammato. Dal sito AIRett (http://www.airett.it/un-ruolo-la-glia-nella-progressione- della-sindrome-di-rett).
• 11 Il trascritto primario di ogni gene che codifica una proteina (pre-mRNA) ha la stessa organizzazione del gene stesso. Esso contiene brevi tratti di RNA codificanti i polipeptidi (esoni) intervallati da lunghe regioni, spesso con funzione regolativa, non codificanti (introni). Viene definito Splicing processo di maturazione di una molecola di RNA mediato dalla rimozione di alcune sequenze (introni) e dall’unione di quelle rimanenti con formazione di un RNA maturo uno stesso gene può codificare per diverse proteine in base ai bisogni specifici della cellula modificando parti della sequenza trascritta eliminando, insieme agli introni, anche esoni specifici. Da “Dizionario di medicina Treccani”, 2010.
• 12 Si definisce scoliosi una deviazione della colonna vertebrale a concavità laterale. Ad essa può associarsi una deviazione della colonna vertebrale a concavità anteriore e la rotazione delle vertebre sul loro asse: quest’ultima, a sua volta, determina una deformazione delle costole corrispondenti, che s’incurvano formando il tipico “gibbo” con conseguente spostamento dei vari organi del torace, la cui normale funzionalità risulta così più o meno ostacolata. La terapia si avvale, a seconda dei casi, di ginnastica correttiva, terapie fisiche, applicazione di corsetti ortopedici, interventi chirurgici. Da “Dizionario di medicina Treccani”, 2010.
• 13 Curvatura della colonna vertebrale, diretta in senso anteroposteriore e a concavità anteriore: entro determinati limiti e nella zona dorsale è condizione fisiologica; come fenomeno patologico, può essere espressione di lesione ossea vertebrale o dei muscoli paravertebrali in esito a paralisi. Da “Dizionario di medicina Treccani”, 2010.
• 14 Disturbo nell’esecuzione di un movimento finalizzato a uno scopo. L’aprassia non è attribuibile né a un disordine dell’input sensoriale (per es., cecità o disturbi della sensibilità somatica), né a un deficit motorio primario (per es., paresi, tremore). Il suo carattere intenzionale è illustrato dal fenomeno della dissociazione automatico-volontaria che impedisce di eseguire correttamente e volontariamente movimenti invece possibili se attivati in maniera automatica.
• 15 Gli elenchi completi delle stereotipie e la loro percentuale di presenza presentati da Temudo nel 2007 e da Carter nel 2010 sono riportati per esteso rispettivamente in tab. 3 e tab. 4.

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