In base al modello biopsicosociale proposto da Engel (1974), affinché si possa parlare di diagnosi, quindi identificare correttamente la malattia della quale soffre un paziente (Turchi e Perno, 2002), il medico deve considerare il disturbo come il risultato dell’interazione tra aspetti biologici, psicologici e sociali. Questa esigenza nasce dalla consapevolezza che le connessioni tra psiche, sistema nervoso, endocrino e immunitario, costituiscono un complesso meccanismo biologico in cui  la mente modula gli effetti  sul corpo e successivamente sulla malattia (Torta e Mussa, 2007).

Le basi neurofisiologiche del modello biopsicosociale sono da trovare in alcuni studi effettuati su animali da Selye nel 1936, a quel tempo Professore e Direttore dell’Istituto di Medicina e Chirurgia Sperimentale di Montreal. Egli, analizzando le reazioni di bovini e ratti, ai quali era stato iniettato un composto che stimolava intensamente le ghiandole surrenali, definì lo stress come “la reazione aspecifica dell’organismo a qualsiasi sollecitazione” (Selye, 1936). In seguito (Selye, 1973), ne distinse due tipologie: l’eustress, che generava adattamento con miglioramento della performance,  ed il distress, che è in grado di indurre un peggioramento delle risposte biologiche e comportamentali. Un nuovo passo avanti fu fatto quando si giunse alla scoperta che il concetto di stress è soggettivo e contestuale: ciò che può generare paura in un animale,  può provocare reazioni molto diverse negli esseri umani; questo perché l’uomo non subisce passivamente alcuno stimolo esterno, ma attribuisce allo stressor  una valutazione cognitiva ed un significato, che producono una risposta fisiologica assolutamente unica ed originale in ogni individuo per ogni situazione (Lazarus, 1993; Fredrickson e Joiner, 2002; opere citate in Torta e Mussa, 2007). In conformità a  quanto affermato precedentemente, alcuni eventi esistenziali che assumono valore di stressor emozionali significativi, sono in grado di generare una sequenza di modificazioni che coinvolgono globalmente il sistema nervoso centrale, periferico, il sistema endocrino e quello immunitario (Torta e Mussa, 2007).

Nel 1956, Board (già citato in Torta e Mussa, 2007), in uno studio effettuato su pazienti psichiatrici con disturbi emozionali, rilevò come ci fosse una forte relazione tra stress, tono dell’umore e  modificazioni ormonali. Gli stressors sono in grado di provocare un aumento di fattori di rilascio (releasing factors) da parte dell’ipotalamo, che a loro volta evocano un aumento di varie tropine a livello ipofisario (Torta e  Mussa,  2007, p.4).  Tra queste vi è l'ormone rilasciante corticotropina, che, in sinergia con la vasopressina, favorisce l’incremento di encefaline, endorfine, e ormone adrenocorticotropo (ACHT). Questi stimolano la produzione di glucocorticoidi, cioè gli ormoni dello stress (Torta e Mussa, 2007) a livello surrenale, i quali attivano risposte metaboliche che  provocano l’ attivazione delle energie  necessarie all’adattamento contingente (Nemeroff et al., 1984, Raadsheer et al.,1994, Pariante e Miller, 2005, De Mediros et al., 2005). Questo sistema, definito anche asse ipotalamo-ipofisi-surrene o HPA, è costretto, in condizioni di stress cronico,  a mantenersi iperattivo per un lungo periodo  (Torta e Mussa, 2007),  come già riscontrato  nel disturbo post-traumatico da stress o PSTD (Nemeroff et al., 2006). L’eccesso di risposta allo stressor comporta un alto livello di ormoni glucocorticoidi che attraverso l’eccesso  di concentrazione di glutammato nelle cellule ippocampali, provoca un effetto citotossico, che induce a sua volta  apoptosi ed atrofia neuronale (atrofia ippocampale), situazione riscontrabile in varie patologie neuropsichiatriche caratterizzate da alti livelli di stress cronico come la schizofrenia, la depressione maggiore, il disturbo bipolare, il disturbo post-traumatico da stress, l’Alzheimer, ecc. (Torta e Mussa, 2007).

L’esposizione ad eventi stressanti determina inoltre profonde modificazioni nell’assetto neurotrasmettitoriale (Torta e Mussa, 2007), sia a livello del sistema nervoso centrale che del sistema nervoso autonomo. Il sistema noradrenergico, regolato principalmente dai neuroni del locus ceruleus (LC) (Torta e Mussa, 2007), risponde ad un’esposizione cronica allo stress con liberazione di noradrenalina ed incremento dello stato di arousal. Quando questa situazione si protrae per lungo tempo, si assiste ad una riduzione di noradrenalina nel locus ceruleus (Weiss e Simson, 1985; già citato in Torta e Mussa, 2007; Kitayama et al., 2008), che, persistendo, porta ad un esaurimento funzionale dei recettori post-sinaptici (Torta e Mussa, 2007). Tale situazione è stata studiata sperimentalmente su animali e si è visto che implica un comportamento definito come  ”mancanza di aiuto appresa” (learned helpessness) (Torta e Mussa, 2007, p.10), e corrisponde ad uno stile di adattamento (coping) caratteristico della malattia cancerosa in cui si fa riferimento ad un sentimento penoso di “mancanza di speranza ed aiuto” (hopelessness/helplessness) (Torta e Mussa, 2007, p.10), in cui il paziente presenta una marcata difficoltà a far fronte all’evento stressante (Robbins e Everitt, 2000).

Anche il sistema serotoninergico subisce le conseguenze dell’alterazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene (Torta e Mussa, 2007): nonostante la relazione tra questi due sistemi non sia ancora stata chiarita esaustivamente, si è potuto verificare che elevate concentrazioni di corticosteroidi, inducono una riduzione dei recettori serotoninergici necessari nel feed-back di regolazione allo stimolo stressante; venendo a mancare la risposta di sedazione rispetto ad esso, qualsiasi stimolo ansioso, piuttosto che doloroso, sarà amplificato da un sistema già ipersensibile, causando alterazione vegetativa ed ormonale (Torta e Mussa, 2007). A questo proposito, Young et al. (2003) hanno trovato una elevata correlazione tra depressione, iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e deterioramento-mutamento nei recettori della serotonina. La ricerca si è svolta confrontando i livelli plasmatici di corticotropina e cortisolo in 12 pazienti adulti con diagnosi di depressione (in assenza di terapia farmacologica), con quelli di un gruppo di controllo formato da soggetti non depressi. Analizzando i valori plasmatici dopo la somministrazione di un antagonista dei recettori mineralcorticoidi e di un placebo, lo studio ha rilevato nel gruppo di pazienti affetti da depressione maggiore uno squilibrio significativo tra  mineralcorticoidi e glucorticoidi, tale da pregiudicare il funzionamento del sistema serotoninergico ed essere considerato l’origine eziologica della malattia  (Young et al., 2003).

Anche il sistema dopaminergico é coinvolto  nella reazione di stress e nella regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (Torta e Mussa, 2007, p.12). In una ricerca svolta da Vinkers et al. (2007) su roditori sottoposti a stimoli stressanti mentre dovevano cercare del cibo in un labirinto, si è osservato un incrementato rilascio di dopamina a livello della corteccia prefrontale tale da influenzare i processi emozionali e cognitivi e correlato con la risposta allo stress E’ interessante sottolineare che questo evento diventa significativo solo in presenza di uno shock non evitabile, ma non in presenza di uno shock evitabile (Bland et al., 2003; già citato Torta e Mussa, 2007). La risposta allo stimolo stressogeno sembra, quindi, essere subordinata alla possibilità di attuare strategie di coping adattive sulla base di caratteristiche psicologiche, ambientali e biologiche soggettive (Cabib e Puglisi-Allegra, 1996).

Ciò che si apprende da quanto scritto finora è che di fronte ad uno stimolo significativo, l’essere umano reagisce attivando il sistema nervoso, endocrino ed immunitario contemporaneamente. Per questo motivo, Torta e Mussa (2007) affermano che il modello biopsicosociale può trovare  la propria  interfaccia terapeutica nella Psiconeuroimmunologia, la scienza che studia le connessioni dei tre sistemi, dimostrando la loro inscindibile unità funzionale, ed individuando nel sistema immunitario il principale tramite attraverso cui lo stato psicologico della persona influenza lo stato di salute (Barabino, 2010). Reiche, et al.,(2004, p. 618)  giustificano  la relazione tra il sistema nervoso centrale, il sistema ormonale e quello immunitario in base alla presenza su linfociti e macrofagi di recettori sia per noradrenalina, serotonina, dopamina, acetilcolina, neuro peptidi come le encefaline, la sostanza P, il fattore di rilascio della corticotropina, sia per l’omone adrenocorticotropo, la prolattina, epinefrina; inoltre, sempre su linfociti e macrofagi, sono presenti recettori per  corticosteroidi in grado di influenzare la risposta immunitaria sia negli esperimenti in laboratorio sia in quelli in vitro. Il sistema neuroendocrino e quello immunitario hanno in comune dei recettori che inducono a credere che il cervello abbia un ruolo attivo nella risposta di immunomodulazione.. Eventi percepiti come stressanti, siano essi di origine organica, psicologica o sociale, generano una condizione di ostilità ambientale alla quale il soggetto reagirà  con modalità assolutamente originali, come dimostrano studi effettuati sia su animali che su esseri umani (Reiche, et al., 2004). Che si tratti di eventi patogeni, come tossine batteriche o infezioni, o che si parli di lutto o un evento psicologicamente traumatico come un abuso, si assiste ad  rilascio di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo, che, a cascata,  vanno a modificare la  risposta delle cellule immunocompetenti. Inoltre, i corticosteroidi agiscono in senso inibitorio sulla produzione di diverse citochine e mediatori dell’infiammazione (Torta e Mussa, 2007).

Come si può notare dalla figura 2.1, il meccanismo biologico che regola la risposta allo stress sembra funzionare attraverso un circuito di feedback bidirezionale: l’attivazione di un componente del sistema coinvolge gli altri (Wilder, 1995; Moyniham, 2003). Lo stimolo può avere origine genetica o derivare da sofferenza organica;  può trattarsi anche di uno stress psicologico in grado di alterare egualmente la risposta fisiologica, ed in questo caso le emozioni percepite dal soggetto assumono particolare rilievo.

Figura 2.1. Tratto da Reiche, Oderbrecht Vergas Nunes, Kaminami Morimoto, 2004
Rete di comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso periferico, il  sistema endocrino ed il sistema immunitario.

Da esperimenti effettuati sia su animali che esseri umani (Reiche, et al. 2004), sembra che la concentrazione plasmatica di adrenalina sia inversamente correlata con le funzioni immunitarie  dei linfociti e dei  monociti e che le alte concentrazione di glucorticoidi inibiscano l’attività di linfociti e macrofagi. Prolattina e ormone della crescita (GH) rispondono allo stress acuto con un aumento della loro concentrazione, mentre lo stress cronico ne inibisce la secrezione (Wilder, 1995; Vanhorebeek e Van der Berge, 2006). Estrogeni ed androgeni sembrano essere correlati con la produzione linfocitaria e la secrezione di citochine (Bernton et al., 1988; Kelley et al., 2007): i primi sono in grado di inibire la produzione di linfociti, mentre i secondi sembrano stimolarla (Giltay  et al., 2000).

Sul fronte della medicina psicosomatica i risultati degli esperimenti sono a volte contraddittori (Reiche, et al., 2004) e testimoniano la complessità delle connessioni esistenti tra sistema nervoso, endocrino ed immunitario.
Finora molti studi sono stati compiuti su animali dove è importante tenere conto della dotazione  genetica, della sua storia precedente, della natura del fattore stressante, e del tipo di risposta immunitaria generata. Questi  sono solo alcuni dei fattori interagenti che però possono determinare la grandezza e la direzione dei cambiamenti indotti dallo stress nella malattia.

Ciò che si intende sottolineare in questo paragrafo è la complessità della risposta biologica del corpo allo stimolo esterno, ma, soprattutto, quanto sia determinante il significato che l’essere umano da a questo stimolo. In accordo con questo significato, che sarà strutturato, appunto, su aspetti biologici, psicologici, sociali, vi sarà una diversa attivazione del sistema nervoso, ormonale ed endocrino.

La condizione di stress cronico assume nell’uomo un significato patogenetico più importante (Pancheri, 2005) e può essere indotta sia dalla persistenza dello stimolo nel tempo, che dalla valutazione cognitiva che viene effettuata dal soggetto dello stressor. La possibilità di regolazione a ripetuti stress, infatti è fortemente legata a come l’individuo percepisce la situazione (Reiche, et al., 2004). La malattia stessa può diventare fonte di stress e di stimolazione emozionale (Pancheri, 2005), mettendo in risalto ancora una volta la complessità di aspetti che ci si trova ad affrontare in ambito riabilitativo, sottolineando la necessità di un concetto di diagnosi che si basi non esclusivamente su sintomi fisiologici.