Il quadro clinico è spesso incompleto nei primi anni di vita ed alcuni segni caratteristici si manifestano solo negli anni successivi. La diagnosi infatti viene effettuata ancora con ritardo pur in presenza di criteri diagnostici abbastanza attendibili.

Il timing del parto è spesso anomalo (alta percentuale di prematurità o postmaturità), probabilmente riconducibile ad alterazioni ipotalamiche. All'esame obiettivo vi può essere una sproporzione fra circonferenza cranica e peso e tra dimensioni della fontanella anteriore e circonferenza cranica. L'ipoplasia dei genitali può sfuggire nelle femmine: nei neonati maschi si osserva spesso criptorchidismo con uno sviluppo perineo apparentemente normale.

In una prima fase, che va dalla nascita fino all'età di 2-3 anni, è caratteristica l'ipotonia neonatale, le difficoltà di alimentazione, il ritardo psicomotorio. Possono essere presenti alcuni tratti somatici, che però si renderanno più evidenti con il tempo.

L'ipotonia è presente alla nascita, potendosi per altro evidenziare già in utero con ridotti movimenti fetali, ed è responsabile di una suzione poco valida che rende a volte necessaria una alimentazione con sondino. Essa comincia a migliorare dopo gli 8-11 mesi di età.

Inoltre nel neonato con PWS è sempre presente un pianto anomalo con caratteristiche che possono essere diverse (debole, stridente, acuto, non continuativo ecc.)

Nella seconda fase, che va dai 3 anni in poi, si assiste ad un aumento incontrollato dell'appetito, associato a ridotta sensazione di sazietà, che spinge il paziente a rubare il cibo e ad alimentarsi di tutto quanto possa essere facilmente disponibile (sia in casa che fuori) : in pochi anni si instaura una obesità di grado elevato particolarmente resistente al trattamento dietetico e farmacologico.

Lo sviluppo puberale, in entrambi i sessi è quasi del tutto assente o ritardato ed è presente un ritardo mentale di grado variabile ma generalmente non grave, sono maggiormente riscontrabili difficoltà nell'articolare la parola, nello scrivere, nella memoria a breve termine e negli apprendimenti aritmetici.

Con il tempo diventano più evidenti le turbe del carattere e del comportamento e si alternano momenti di tranquillità a momenti di irascibilità e scatti d'ira incontrollabili. Generalmente questi atteggiamenti sono scatenati dalle limitazioni dell'introito calorico alle quali i pazienti dovrebbero rigidamente attenersi. Sono queste difficoltà comportamentali, più che le difficoltà intellettive, che impediscono a questi pazienti di ben integrarsi nel sociale.

Può essere presente una instabilità della temperatura corporea e un'elevazione della soglia del dolore. Una peculiare abitudine di questi bambini è quella di “stuzzicarsi” di continuo ogni minima escoriazione della pelle determinando così la formazione di lesioni cutanee che vanno incontro facilmente a sovrainfezioni batteriche.

La saliva è densa e viscosa associata a importante carie dentaria. Le mani e/o i piedi possono essere caratteristicamente piccoli (acromicria), sono presenti i problemi ortopedici (scoliosi e cifosi più o meno grave), lo strabismo e una lipodistrofia degli arti inferiori.

La bassa statura è un'altra caratteristica della sindrome e comincia ad evidenziarsi dopo il 6°-7° anno di vita con ulteriore peggioramento durante la pubertà a causa del ridotto sviluppo puberale.

Molte delle caratteristiche della sindrome possono essere riferibili ad un'alterazione della regione ipotalamo-ipofisaria anche se non sono state evidenziate particolari lesioni organiche alla TAC o alla risonanza magnetica, infatti patologie di questa area determinano, da una parte, disturbi endocrini responsabili di deficit accrescitivi, di turbe nella comparsa e nella evoluzione della pubertà e di stati di alterata funzionalità tiroidea e, dall'altra, turbe del comportamento rappresentate da iperfagia, alterazioni del sonno e della veglia, aggressività, paura, emotività, ipocinesia ed ipercinesia.

L'obesità, la principale caratteristica clinica della sindrome di Prader-Willi, è il fattore che maggiormente contribuisce alle complicanze associate a tale sindrome. Ipertensione arteriosa sistemica e patologia cardiovascolare complicano infatti frequentemente l'obesità e necessitano spesso precocemente di trattamento. La gravità di tali manifestazioni è essenzialmente correlata al grado di obesità ed inizialmente i sintomi cardiovascolari possono essere reversibili se si ottiene una riduzione del sovrappeso. Inoltre può condurre a precoci segni di ipoventilazione con un quadro clinico di insufficienza respiratoria a carattere restrittivo che può portare ad un quadro di insufficienza cardiopolmonare che rappresenta la causa più frequente di morte prematura in pazienti con PWS.

Di notevole rilevanza sono anche le alterazioni metaboliche tra cui il diabete mellito non insulino-dipendente e le dislipemie, in grado di peggiorare notevolmente la prognosi di tali pazienti.

L e complicanze ortopediche sono prevalentemente rappresentate dalle alterazioni della colonna ed in particolare dalla scoliosi. In questi pazienti obesi ed ipotonici spesso il solo esame clinico non è un metodo del tutto affidabile per individuare la presenza di scoliosi e tutti i pazienti dovrebbero essere regolarmente sottoposti anche a valutazione radiografica della colonna. Le alterazioni della colonna, se non trattate, possono peggiorare rapidamente e sono spesso così gravi da risultare non correggibili neppure chirurgicamente.

Altre complicanze dovute all'eccessivo incremento ponderale sono le alterazioni della statica degli arti inferiori ed in particolare del ginocchio e del piede.